烟雾病的特征在于双侧颈内动脉的部分的进行性闭塞，称为烟雾病的异常血管网络的发展，以及广泛的转导和软脑膜侧支血管的存在。大多数烟雾病患儿会出现缺血性并发症，如短暂性脑缺血发作和脑梗塞。大约成年患者患有颅内出血，其他患者患有缺血性并发症。烟雾病和染色体上几个基因座和之间的遗传相关已有报道。一些研究调查了血栓危险因素的患者与烟雾病。亚甲基四氢叶酸还原酶基因位于染色体上，是血栓形成倾向的关键遗传风险因子。降低的亚甲基四氢叶酸还原酶酶活性与高同型半胱氨酸血症和一氧化氮缺乏显着相关。因此亚甲基四氢叶酸还原酶与高同型半胱氨酸血症和一氧化氮缺乏的关联对于阐明血栓栓塞性疾病的病因学很重要。首先描述了亚甲基四氢叶酸还原酶酶的不耐热变体。随后，报道了指定为的多态性。当测定来自计算机断层扫描和受试者的淋巴细胞提取物时，发现了可热性和降低的酶活性。大量后续研究表明，位基因与血浆总同型半胱氨酸水平升高和血清叶酸水平降低有关，尽管这主要见于纯合子。血清叶酸由甲基四氢叶酸组成，它是亚甲基四氢叶酸还原酶催化反应的产物，是同型半胱氨酸转化为蛋氨酸的共底物。这提供了位基因对血清血浆中叶酸和高半胱氨酸水平的影响的基本原理。描述了另一种命名为的功能多态性。该变体还与降低的酶活性相关，但与热稳定性无关。多态性对酶活性的影响小于，并且大多数研究未检测到基因型之间总血浆同型半胱氨酸或血清叶酸水平的显着差异。然而，升高的总血浆高半胱氨酸水平已经在计算机断层扫描杂观察。
　　 本研究的目的是确定亚甲基四氢叶酸还原酶和是否有助于烟雾病风险以及脑脊液中相关的促血栓形成因子如同型半胱氨酸和一氧化氮的水平。韩国烟雾病患者和健康对照者和盆唐医疗中心的门诊诊所招募。对照组是在同一时期访问医院进行健康检查的患者，包括生化检查，心电图和脑磁共振成像。对照受试者没有脑血管疾病或心肌梗塞的病史。研究人员根据临床和磁共振成像结果进一步将烟雾病的病理亚型分为缺血性和出血性组。几名患者有脑缺血发作史，几名患者有脑出血史。研究人员对多名患者进行了间接旁路手术，并根据的方法对新开发的侧支血管进行了分级。简而言之，代表两性甲状腺功能亢进引起的大脑中动脉循环的三分之二以上，对照受试者没有脑血管疾病或心肌梗塞病史。获得每个对照受试者的基线人口统计学数据和常规血管危险因素的历史。其他排除标准与选择缺血性卒中患者的标准相同。所有参与者在注册本研究之前都给出了书面知情同意书。本研究经医院的机构审查委员会批准进行。测量同型半胱氨酸的浓度。使用放射性测定试剂盒测定叶酸和维生素的浓度。使用测量一氧化氮产量，其使用最初由描述的重氮化反应检测亚硝酸盐和硝酸盐水平。使用改良的反应测定一氧化氮水平，亚硝酸盐标准参考曲线用于计算亚硝酸盐水平。为了分析烟雾病患者的人口统计学特征，研究人员使用卡方检验进行分类数据，并对连续数据进行双侧检验。患者和对照与平衡一致。使用多变量逻辑回归计算亚甲基四氢叶酸还原酶和基因型频率的比较。调整后的比值比置信区间和值表明遗传关联的统计强度。使用多元线性回归分析亚甲基四氢叶酸还原酶和多态性患者的脑脊液中的高半胱氨酸，叶酸，维生素和一氧化氮水平。对于所有测试使用进行统计学分析。烟雾病患者和对照受试者中亚甲基四氢叶酸还原酶和的基因型频率示于尽管烟雾病组中亚甲基四氢叶酸还原酶的基因型频率相对较高，但在对照组和烟雾病组之间未观察到亚甲基四氢叶酸还原酶多态性的显着差异。对发病年龄和病理亚型分层分析的结果呈现。在晚发性烟雾病的病例对照比较中观察到亚甲基四氢叶酸还原酶双倍型的频率显着降低亚组。在烟雾病发病年龄的比较中，早发性烟雾病患者的亚甲基四氢叶酸还原酶计算机断层扫描基因型频率显着较高。研究人员还研究了间接旁路手术后亚甲基四氢叶酸还原酶和多态性与侧支血管形成评分的频率差异。然而未观察到亚甲基四氢叶酸还原酶与侧支血管形成评分之间的关联。显示了亚甲基四氢叶酸还原酶的影响高半胱氨酸上，叶酸，维生素的电平和多态性和一氧化氮在脑脊液。与双倍型相比，亚甲基四氢叶酸还原酶双倍型显着降低维生素和一氧化氮水平
　　 然而，在研究人员的患者中，狭窄发生在颈外动脉的起源处。甚至广泛报道也只描述了远端颈外动脉分支狭窄。此外，研究人员的患者有症状。大多数支持系统性烟雾病受累的报告仅仅描述了尸检时发现的颅外血管内的小的无症状病变或烟雾病样组织病理学变化，这与研究人员患者的症状性狭窄明显不同。重要的是描述的患有烟雾病的患者有近端颈外动脉狭窄症状，但他的狭窄闭塞的病因尚不清楚且未经证实，对近端颈外动脉参与烟雾病的观点提供的支持很少。研究人员的患者还有几个动脉粥样硬化的危险因素，包括年龄，吸烟的历史悠久，并且有明显的血脂异常。鉴于这些重要的危险因素和他的症状表现，他的狭窄的病因很可能主要是动脉粥样硬化，可能是由于他过去的间接脑十二指肠血管扩张症继发的血液动力学变化而加剧。如果没有组织活检，不能最终排除烟雾病样改变，但在现有文献和临床表现中进行框架时不太可能。在通过颅外颅内旁路治疗的烟雾病患者中，颈外动脉起源的状态对于侧支循环的持续充分性是至关重要的，并且任何病因的狭窄都可能是致残的。研究人员的患者在独特的情况下出现即，双侧间接脑十二指肠血管扩张症后，颈外动脉起源的症状性动脉粥样硬化性狭窄延迟。左颈外动脉狭窄需要确定的治疗方法。在他的烟雾病的情况下，任何时间段的血流阻塞都可能导致永久性缺血。因此，研究人员成功地进行了血管成形术支架术以放弃临时夹紧的需要。对于经历过旁路的患者，颈外动脉实际上成为他们的颈内动脉，并且应该考虑到这一点，应该解决狭窄病理。
　　 在研究人员对韩国人群的研究中，研究人员发现亚甲基四氢叶酸还原酶计算机断层扫描基因型频率与早发烟雾病相比，与晚发烟雾病相比显着增加。与双倍型相比，亚甲基四氢叶酸还原酶双倍型在脑脊液中呈现显着更低的一氧化氮水平。在韩国烟雾病人群中仅观察到亚甲基四氢叶酸还原酶和的限制作用。手术治疗的作用，包括直接或间接颅外颅内旁路手术治疗烟雾病，是为了预防血流动力学不稳定而不是血栓栓塞性脑缺血。颈内动脉的逐渐缩小导致血流动力学不稳定，这是烟雾病患者脑梗塞的常见原因。然而血栓栓塞稳步有助于烟雾病因和烟雾病患者的尸检研究表明血栓形成增加的正相关的患病动脉。此外在多达的儿科烟雾病患者中观察到促血栓形成障碍。通常亚甲基四氢叶酸还原酶多态性被认为是用于降低酶的活性和增加的同型半胱氨酸水平预测标记。然而研究人员的结果证明了与一氧化氮浓度降低的遗传相关性。已经提出亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏诱导内皮一氧化氮合酶解偶联。用处理内皮祖细胞，是内皮一氧化氮合酶辅助因子四氢生物蝶呤的前体，可显着降低活性氧水平并改善一氧化氮的产生。另外亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏诱导的内皮祖细胞分化受损与细胞衰老增加，端粒长度减少表达减少有关。一氧化氮是主要的血管调节分子，最近，发表了一例摇晃短暂性脑缺血发作和杰克逊癫痫发作的年轻女性癫痫病例。烟雾病患者发生了大脑后动脉的狭窄或闭塞。与大脑后动脉狭窄同侧的半球具有较高的缺血症状，脑梗塞和脑血流动力学受损的发生率。在随访期间，一些患者注意到枕叶中的短暂性脑缺血发作或脑梗塞，但在儿科患者中未发现大脑后动脉狭窄的进展。其改善缺血性损伤并促进脑缺血的恢复。它脑缺血后既起着保护性和细胞毒性的作用。内皮一氧化氮负责内皮依赖性血管舒张，白细胞和血小板粘附的抑制以及炎症介质的减弱。此外它在血管平滑肌细胞的血管舒张调节中起关键作用。
　　 据报道，与面肌痉挛和未破裂动脉瘤患者相比，烟雾病患者脑脊液中一氧化氮水平长期升高，手术后脑血运重建后一氧化氮水平降低。他们得出结论，脑脊液中的一氧化氮浓度在这种疾病中长期升高，因此可能反映了通过烟雾器血管的异常侧支循环的发展。在这些情况下，明确指出了颈外动脉的动脉内膜切除术或支架植入术。显示了患者接受颈外动脉干预的报告和评论，包括动脉内膜切除术或支架植入术。大多数接受手术或血管成形术的患者同时存在症状性同侧颈内动脉闭塞，这是由潜在的动脉粥样硬化疾病引起的。介绍包括缺血性中风，短暂性脑缺血发作和黑朦的迹象和症状。对有症状的颈内动脉闭塞和颈外动脉狭窄的患者进行了回顾性分析，这些患者成功接受了颈外动脉血管成形术和支架置入术。对接受颈外动脉动脉内膜切除术的颈内动脉颈外动脉闭塞患者进行回顾性分析，认为该手术安全有效地解决了神经系统症状。提供了具有症状性颈内动脉闭塞的个体的病例报告，其在颈外动脉支架植入后具有症状改善。这些报告支持颈外动脉支架植入术或动脉内膜切除术，面对并发的颈内动脉闭塞，作为管理同侧颈内动脉闭塞的可行手段。然而最近的一项研究表明，在新生儿缺氧缺血性脑病中，枸橼酸西地那非可以增强一氧化氮水平。枸橼酸西地那非诱导侧支通畅并减少末端缺口末端标记阳性细胞，反应性星形胶质细胞增生和巨噬细胞小胶质细胞激活的数量。西地那非还减少了损伤部位内阳性内皮细胞的数量。西地那非治疗几天后，组织损失明显减少，运动协调得以恢复。由于一氧化氮已被证明可以减轻缺氧缺血性损伤，烟雾病患者中一氧化氮水平的慢性增加可能是身体对缺血的天然防御机制的结果。目前的关联研究有一些局限性。首先，这项研究是一项基于医院的病例对照研究，样本量相对较小。其次，研究人员的研究人群具有相对同质的遗传背景。第三，研究人员无法测量其他血栓栓塞参数，例如凝血酶原时间和活化部分促凝血酶原激酶时间，因此需要进一步研究，具有更大和更多异质的队列，以扩展研究人员对亚甲基四氢叶酸还原酶和其他血栓形成基因中多态性的影响的理解。烟雾病如果进一步的研究确定了一个明确的致病作用亚甲基四氢叶酸还原酶和烟雾病发病机制相关途径，调控亚甲基四氢叶酸还原酶表达或活动可为烟雾病提供预防选择。