烟雾病是一种罕见的脑血管障碍，涉及到内部床突上的颈动脉以及所述近端前，中脑动脉的进行性双边狭窄阻塞。烟雾病的特征还在于异常，脆弱的侧支血管的发展通常来自扩大和增生的豆纹动脉。早期诊断很困难，通常在脑缺血中风或短暂性脑缺血发作临床表现或出血后进行血管造影，通常在脑损伤发生后进行。烟雾病的病因目前尚不清楚。的烟雾病例是与常染色体显性遗传模式清楚家族和几个烟雾病相关基因座已被鉴定。在各个基因的突变也已经被描述，还存在用于在烟雾病络活性血管重塑，包括在烟雾病血管的内膜的平滑肌细胞层的增殖一些证据。几种蛋白质的与血管生成已知的角色的表达水平进行了说明包括血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，转化生长因子。还有报道称烟雾病患者脑脊液中细胞间粘附分子和血管细胞粘附分子增加。烟雾病经常被描述为烟雾综合症当它与其他疾病，如马耶夫斯基原始侏儒症，唐氏综合征，泽克尔综合征，神经纤维瘤病和格雷夫斯氏病，已知的自身免疫性病症有关。虽然烟雾病没有传统上认为自身免疫性疾病，几个小组已经报道循环自身抗体的高的水平，包括抗心磷脂抗甲状腺和抗胞衬蛋白。此外从烟雾病患者获得的脑脊液的谱确定了几种表达的蛋白质。为了全面表征烟雾病患者的血清谱，研究人员的无偏方法使用市售的高密度蛋白质微阵列平台来鉴定循环血清。这些阵列可用于分析与疾病相关的并已导致鉴定慢性肾，风湿病和自身免疫性疾病中的新型。研究人员的研究确定了许多烟雾病相关的以及与它们相关的生物途径和网络。
　　 该研究包括发现和验证阶段，包括多个血清样本，其中几个来自烟雾病患者。发现阶段涉及来自健康正常对照的几个样本和来自人口统计学匹配的烟雾病患者的几个样本。烟雾病中感兴趣的在多个独立样本的独立患者队列中得到验证几个患有烟雾病，几个患有其他脑血管疾病的匹配对照患者，包括颈动脉闭塞颈动脉狭窄和动静脉畸形。在所有情况下烟雾病都采用放射学定义，存在特征性的单侧或双侧狭窄颈内动脉闭塞和经典的小口径侧枝烟雾病血管的存在。研究人员的烟雾病和脑血管疾病队列的患者，除了脑血管疾病外没有其他临床症状。高血压和高脂血症分别占烟雾病和脑血管疾病队列。临床上没有患者出现镰状细胞病或神经纤维瘤病，也没有颅脑射线病史然而几名烟雾病患者也患有唐氏综合症。人口统计信息总结在表中高血压和高脂血症分别占烟雾病和脑血管疾病队列。
　　 基于每个阵列的平均信号之上或之下的得分对个体抗原反应性进行排序。来自具有不同临床表型的患者的阵列作为一组进行分析。通过使用分析仪的统计数据和鲁棒线性归一化方法比较阵列上存在的每种抗原的几组单独抗体水平来进行组分析。研究人员使用一种新颖的数据分析方法来鉴定烟雾病特异性，推测这些蛋白质与蛋白质相关的机会更高，具有更高概率的功能相关单核苷酸多态性。为此研究人员使用了一种方法，该方法采用称为功能插值单核苷酸多态性的遗传和基因组数据的整合。首先研究人员确定了三个基因座，这些基因座先前与人类在线孟德尔遗传中的烟雾病遗传相关并且选择针对在自身抗体水平上与健康对照相比在烟雾病患者的血清样品中显着差异表达的蛋白质的抗体。其次研究人员针对蛋白质的抗体进行了亚选择，所述蛋白质通常在数千个公开可用的基因表达信使核糖核酸微阵列实验中高度差异表达，具有功能插值单核苷酸多态性差异表达比。第三研究人员确定了其他蛋白质：含有与任何神经疾病相关的遗传变异，在自身抗体水平的烟雾病中显着差异表达，在信使核糖核酸水平高度差异表达，功能插值单核苷酸多态性。在发现阶段，研究人员评估从烟雾病和健康正常对照收集的血清样品，以鉴定与烟雾病显着相关的。与对照相比在烟雾病中鉴定出总共多个列出了多个最重要的，而几个的完整列表位于附加文。一些最具生物相关性的是抗血管和自身免疫疾病的抗原，钙钙调蛋白依赖性蛋白激酶，是一种与心力衰竭有关的信号分子。和心律失常并且还已知磷酸化蛋白质，这些蛋白质在激发收缩偶联，细胞死亡和肥大和炎症的转录激活过程中起作用，钙钙调蛋白依赖性蛋白激酶转录变体，其在调节钙介导的粒细胞功能中起作用，细胞抗原受体复合物相关蛋白链，作为细胞抗原受体复合物发挥关键作用样重复和盘状蛋白样结构域，其在血管生成中具有已知作用，参与整合素介导的淋巴细胞相互作用细胞效应子集的表面标志物，转运酶相互作用其是参与磷酸化富含丝氨酸和精氨酸蛋白质的的成员，干扰素诱导蛋白参与细胞凋亡，酪蛋白激酶转录变体参与脱氧核糖核酸复制和修复碘甲状腺原氨酸脱碘酶参与甲状腺激素调节。显示了针对以下蛋白质的几种的测量水平蛋白途径抑制因子酶相互作用和跨膜蛋白。
　　 为了确定是否存在急性烟雾病谱，研究人员检查了手术前和手术后几名烟雾病患者的血清。除了在活动性烟雾病期间血清中表达更高的几种与手术后几个月的水平相比，检测到大多数烟雾病相关没有显着差异。这些是针对锚蛋白重复的抗体，已知其在细胞内信号转导中起作用锌转运蛋白溶质载体家族成员和细胞色素家族亚家族多肽，两者都在大脑皮层中表达目前尚不清楚为什么这组抗原的免疫反应性在手术矫正血管狭窄后会减少。与手术前的活动性疾病状态相比免疫球蛋白的术后水平也有增加的趋势，尽管不显着。选择几种蛋白质作为烟雾病的显着性，其中几种存在于烟雾病相关基因座上。相应的几种信使核糖核酸在公开可用的信使核糖核酸微阵列实验中也高度差异表达，跨越多种疾病，功能插值单核苷酸多态性表达比。研究人员的假设是这些蛋白质可能参与烟雾病的遗传基础，或者更可能在翻译的蛋白质中具有单核苷酸多态性，从而在烟雾病中驱动免疫原性反应。研究人员进一步鉴定了包含与神经系统疾病相关的遗传变异的其他蛋白质，其具有在抗体水平的烟雾病中显着差异表达的脑血管并发症，并且在信使核糖核酸水平上具有极高度差异表达，其中功能插值单核苷酸多态性表达比。受维甲酸，淀粉样蛋白蛋白，连环蛋白，蛋白通路抑制因子，受体酪氨酸激酶样孤儿受体刺激类似重复和盘状蛋白样结构域。
　　 为了进一步验证使用功能插值单核苷酸多态性方法鉴定的这些的显着存在，研究人员开发了优化的间接测定，其中试剂可商购获得。对这几个靶标成功进行测定与脑血管疾病对照相比，在一组独立的烟雾病术前血清中检查表达。通过对所有几个靶标的反向证实了烟雾病中水平的显着增加，对性别数据集的统计分析显示，水平与性别的关联在统计学上无显着性，表明水平与疾病表型相关。回归模型建立在实验数据的几个基因上灵敏度，特异性和阳性预测值用于血管造影和组织学证实的烟雾病的非侵入性诊断，研究人员首次全面分析了烟雾病患者血清中的存在情况。使用高密度自身抗体阵列，研究人员确定了与对照血清相比与烟雾病相关的多种。研究人员使用新型生物信息学工具功能插值单核苷酸多态性进一步确定了几个候选烟雾病特异性的子集，这些工具通过间接定制设计的在更大的烟雾病患者队列中与脑血管疾病对照患者进行了验证。这些新颖的以前没有与烟雾病相关它们与烟雾病的确切关系仍然未知。虽然存在几种理论，但尚未很好地描述导致自身抗体产生的机制。这些包括对改变的蛋白质翻译后修饰，蛋白质突变和蛋白质表达水平增加的免疫反应，由于异常过度表达或细胞重组或损伤后释放的结果。然而分析显示特异性途径被表达的反应性抗原过度代表，包括细胞间信号传导和相互作用，血液病和免疫性疾病。鉴于烟雾病的性质这些数据具有生物学意义，因为它与活跃的血管生成，平滑肌细胞增殖和组织重塑有关。然而仅有几种针对具有先前描述的血管生成，血管重塑细胞外基质沉积和血管稳定性中的功能的抗原的差异表达。这些包括内皮糖蛋白，血管动蛋白和成纤维细胞生长因子受体以及由功能插值单核苷酸多态性鉴定的蛋白亚组中的几种。鉴于烟雾病被认为是一种血管疾病，这代表了本文中确定的总抗原的一小部分。对此有几种可能的解释：首先在烟雾病中鉴定的抗原可能在血管生成中具有尚未确定的作用，因此没有这样注释并且在研究人员的分析中未被鉴定。对于来说肯定是这种情况，目前尚未出现在阵列上，并且最近才与烟雾病和血管生成有关。其次蛋白质微阵列阵列不包含表达蛋白质的完整补体，也不包含这些血管生成特异性阵列，最后也许最有趣的是这些抗原在手术前后均显着表达。如果烟雾病是一种仅影响脑血管疾病的疾病，研究人员不仅期望手术前更多的血管生成表达而且当患者接受治疗时旁路后相同的水平显着降低。无论是在旁路手术前后水平仍然很高可能表明基础疾病生物学的一些新方面。
　　 特别感兴趣的是细胞周期，脱氧核糖核酸维持和脱氧核糖核酸损伤应答修复途径的作用。在该阵列中用功能插值单核苷酸多态性鉴定并通过验证的两种高度表达的烟雾病相关包括针对信号体复合物亚基产生并由视黄酸刺激的那些，两者都具有良好描述的功能。信号体复合物的一个组成部分，其功能是调节进而调节泛素连接酶活性中涉及的蛋白质的泛素化。还与含有素连接酶形成复合物，细胞周期调节和染色质重塑中发挥作用。范可尼贫血核心蛋白复合物的脱氧核糖核酸结合成分，范可尼贫血复合物在中起着关键作用，并且特别被招募用于因阻塞或损伤而停滞的脱氧核糖核酸复制叉。另外两种经过验证的烟雾病特异性蛋白，即淀粉样蛋白和连环蛋白，也在脱氧核糖核酸维持中起作用。其在阿尔茨海默病中的作用研究最为广泛的一种蛋白质，最近被确定为脱氧核糖核酸修复的一个组成部分，在那个脱氧核糖核酸双链断裂修改组蛋白乙酰化复杂。连环蛋白在经典信号传导的激活中起关键作用并且最近也涉及染色体不稳定性特别是描述连环蛋白缺陷导致信号激活，细胞周期失调和染色体不稳定和脱氧核糖核酸维持可能具有核心作用也得到了发现阶段的鉴定支持，其中抗原在脱氧核糖核酸维持中具有已知作用。
　　 烟雾病烟雾综合症可能涉及关键的进一步证据来自最近在几个不相关的遗传烟雾综合症家族中发现新的缺失。这种缺失导致的丢失，这是一种泛素连接酶，并且斑马鱼中该蛋白的缺失导致血管生成缺陷。复合物通过在脱氧核糖核酸断裂点稳定蛋白在中起作用。有趣的是这两个蛋白的范可尼贫血复杂的一部分上述。此外原始侏儒症和泽克尔综合征与烟雾血管病强烈相关的疾病，有时通过在粒周蛋白基因突变引起。中心体的重要组成部分介导细胞周期进展，纺锤体组织和定向，纤毛形成和鉴于暴露于大脑的辐射是烟雾病血管病的主要环境原因之一，在烟雾病患者中和脱氧核糖核酸维持机制可能会受到损害。虽然需要进一步的研究来确定是否是这种情况，但确切地说这导致复杂的疾病和综合症仍然纯粹是推测性的。值得注意的是，虽然中的缺陷，染色体不稳定性和细胞周期失调经常导致癌症但除了相关外没有证据表明烟雾病患者的癌症发病率增加。脱氧核糖核酸复制和细胞对脱氧核糖核酸损伤的反应涉及蛋白质和蛋白质蛋白质相互作用的巨大复杂性。鉴于烟雾病和烟雾综合症的临床异质性，期望该疾病涉及多个基因中的一个到几个突变的谱系并不是没有根据的，如范可尼贫血患者的情况。
　　 与抗原呈递，免疫细胞运输和炎症反应有关的抗原的过度表现也可能表明烟雾病的显着自身免疫成分。经过验证的烟雾病特异性抗原之一，在稳定外部动粒细胞中也发挥着重要作用，外部动力蛋白是一种蛋白质复合物，对细胞分裂过程中染色体的正确附着，分离和运动至关重要。有关其他着丝粒蛋白的报道也与人类的许多自身免疫疾病有关，包括类风湿性关节炎和有限的皮肤硬化症。因此烟雾病可能部分与自身免疫病症有关。虽然存在可能尚未在烟雾病中具有诊断价值，但可以通过验证额外的和使用更大的患者队列来推进这一前景。研究人员的研究证明了烟雾病中自身免疫反应的新作用，可以提供对疾病机制的深入了解，包括细胞周期和脱氧核糖核酸修复和维持关键细胞过程。未来的研究需要进一步阐明这些在烟雾病中的临床相关性。目前没有烟雾病的体外模型，但疾病特异性诱导多能干细胞的最新进展可能显示出作为这种复杂和罕见疾病的体外模型的一些潜力。