烟雾病  
胶质瘤
烟雾病相关知识探讨

有丝分裂异常诱导基因组

  烟雾病是一种脑血管疾病,其特征在闭塞性病变。多态性增加了对烟雾病的易感性。在本研究中,我们描述了由细胞周期中野生型和变体过表达引起的表型,以研究增殖抑制的机制。在细胞中过表达抑制细胞增殖并使有丝分裂时间延长几倍。通过耗尽有丝分裂停滞缺陷消除纺锤体检查点并未缩短有丝分裂的时间。细胞中的有丝分裂形态显示与共定位。免疫沉淀显示复合物:比野生型更容易与形成复合物。与野生型受试者相比。在来自患者的成纤维细胞和诱导的多能干细胞中观察到的非整倍性比来自野生型受试者的更多。从患者的多能干细胞分化的血管内皮细胞和未受影响的载体具有比从对照组更长的从前中期到中期的时间。与对照组相比来自患者和未受影响的载体的显着增加了有丝分裂失败率。因此诱导有丝分裂异常并增加基因组不稳定的风险。烟雾病特征在颈动脉末端部分的闭塞性病变。它现在被认为是全世界成人和儿童中风的主要原因之一。已被公认为烟雾病的易感基因,作为东亚烟雾病患者常见的创始变异。
   我们最近发现,携带的烟雾病患者诱导多能干细胞产生的血管内皮细胞血管生成活性降低。这部分的下调所调节的。各种有丝分裂相关基因在患者的中均下调。过表达抑制了脐静脉内皮细胞的增殖。我们研究的主要目的是表征与相关的表型细胞周期。在这项研究中,我们证明在有丝分裂期间不利地影响定位到动粒。通过共聚焦显微镜与共定位并且免疫沉淀证实内源和外源野生型和与形成复合物与具有野生型的复合物相比,具有的复合物捕获更大量的,表明更大的捕获能力。在烟雾病患者的原代成纤维细胞中证实了的异常定位和有丝分裂异常。此外我们观察到更频繁的核型与野生型对照相比,烟雾病患者的多能干细胞异常。这些发现表明诱导与有丝分裂异常相关的表型。众所周知细胞周期相关蛋白中的遗传缺陷与环周围的狭窄闭塞病变有关。这些包括途径相关疾病和细胞周期相关疾病原始侏儒症。大多数细胞周期相关疾病通常伴有体细胞下生长。很可能是细胞周期由于缺陷有丝分裂和染色体错误分离,缺陷会增加细胞死亡或有丝分裂失败的风险,这可能是与烟雾病综合征和烟雾病相关的疾病中常见的固有危险因素。这会对多个器官产生不利影响包括血管系统。在此相反烟雾病没有通过体林下复杂。我们推测携带者的有丝分裂缺陷特异性地出现在血管内皮细胞中。
   目前的研究表明,烟雾病患者中的有丝分裂失败率升高。它们可能从血管床上剥离然后出现剥脱的血管区域。应通过循环内皮祖细胞的迁移和增殖来恢复这种血管剥脱。除非另有说明,否则血管平滑肌细胞的迁移和增殖随后发生,导致内膜增生。我们没有调查血管平滑肌细胞可能被认为是对我们工作的限制。然而鉴于辐射诱导的血管损伤的病理模型,已知其导致颅内动脉的狭窄闭塞病变,烟雾病的初始病理过程可以合理地假设由内皮细胞的有丝分裂失败介导,随后是血管平滑肌细胞的过度增殖。内皮细胞和血管平滑肌细胞之间的相互作用在维持血管结构和血管功能方面起着关键作用。血管平滑肌细胞迁移,增殖和分化是涉及内膜增生的关键过程,并受内皮细胞监管。因此有丝分裂失败可能损害烟雾病患者的内皮细胞和血管平滑肌细胞之间的串扰。关注于血管平滑肌细胞中的细胞周期缺陷以及血管平滑肌细胞和内皮细胞之间的串扰的进一步研究是必要的。
   在目前的研究中始终观察到过表达或来自患者的的细胞的延迟的有丝分裂进展表型。为了研究纺锤体检查点激活是否是延迟的有丝分裂进展表型的原因,信号传导途径被抑制。的消耗不会缩短有丝分裂的时间或诱导有丝分裂退出在过表达的细胞中,表明纺锤体检查点可能在这些细胞中失活。然而的消耗可以以加性方式超越过表达细胞的有丝分裂失败表型。这些观察结果表明的过表达导致错误定位并导致功能的失活,其进一步受到有丝分裂失败表型中消耗的损害。应该注意的耗尽导致有丝分裂延迟和早产姐妹染色单体分离。总之对于有丝分裂异常的机制,然而我们不能忽视其他可能性,因为其他下调基因可能以协同方式或拮抗方式引起有丝分裂异常。有丝分裂异常中最重要的事件可能与对一组有丝分裂相关基因的下调有关。需要进一步研究以了解诱导的有丝分裂相关基因下调和随后诱导有丝分裂异常的信号传导偏差的机制。我们在体外观察到细胞增殖的抑制,但在体外研究中没有观察到。我们将这些差异归因于急性和慢性影响。急性地对过度表达的适应性很小然而在慢性病例中细胞可以适应这种蛋白质的功能效应的增加并掩盖增殖性缺陷。在急性和慢性影响之间经常观察到这种差异。总之该研究证明了在有丝分裂期间对的隔离。由此产生的包括有丝分裂异常的缺陷被认为会增加基因组不稳定性,因此成为烟雾病的危险因素。

 
烟雾病简介
   烟雾病是一种病因不明、以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征,并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病。由于这种颅底异常血管网在脑血管造影图像上形似“烟雾”,故称为“烟雾病”。
   烟雾状血管是扩张的穿通动脉,起着侧支循环的代偿作用。患者的临床表现复杂多样,包括认知功能障碍、癫痫、不随意运动或头痛,其中最常见的是脑缺血,可表现为短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能障碍或脑梗死,其中TIA常由情绪紧张、哭泣、剧烈运动或进食热辣食物等诱发。
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