烟雾病是一种缓慢进展的闭塞状况，影响脑血管系统。影响终端颈内动脉并在那里双侧分支，在大脑底部形成精细的血管网络，以允许对狭窄血管进行补偿。虽然有明显证据表明炎症蛋白参与了这种情况，但这在历史上并未被认为是一个因果因素。在这里我们描述了烟雾病中涉及的基本组织病理学，遗传学和信号级联并讨论这些因素是否可以作为该病症的因果因素或它们是否仅仅是该病症中描述的缺血的次要结果。特别关注与该病症相关的多个信号级联，因为这些被认为具有最大的治疗潜力。因此我们希望能够在这种情况下对潜在的诊断和治疗性炎症靶点进行一些新的见解。烟雾病是一种缓慢进展的闭塞状况，影响脑血管系统。影响终端颈内动脉并在那里双侧分支，在脑底部形成精细的血管网络以允许对狭窄血管进行补偿。该病症的最显着特征是颈内动脉的进行性狭窄，其引起作为侧支通路的穿孔动脉的进一步扩张。烟雾病是罕见，关于烟雾病的发病机制存在重大争议，而有明显的炎症蛋白参与的证据，这在历史上并未被认为是病情的因果因素。在这里我们描述了烟雾病中涉及的组织病理学，遗传学和信号级联，并讨论这些因素是否可以作为该病症的因果因素或它们是否仅仅是病情中描述的缺血的结果。因此我们希望能够在这种情况下对潜在的诊断和治疗性炎症靶点进行一些新的见解。
　　 烟雾病的组织病理学已引起人们多年的兴趣在分叉处远端的颅内颈内动脉中发生狭窄变化。进展后来涉及近端前脑和大脑中动脉，并且在极少数情况下可能涉及后循环。在成年人中描述了内膜的纤维细胞增厚的典型模式，其中血管平滑肌细胞过度增殖内弹性膜的曲折性和中膜的衰减。烟雾病血管壁上有纤维蛋白沉积物，碎片弹性薄层，减毒介质和微动脉瘤。在患者的血管中经常观察到由于管腔塌陷导致的血栓形成。这种特殊的病理学被认为是造成这些患者缺血性和出血性卒中发病的原因。有趣的是一致的观点是在组织学水平上这些血管缺乏炎症改变，这被认为排除了病症的炎症成分。然而注意到血管的非狭窄区域中巨噬细胞和细胞的浸润，表明微血栓可能是慢性炎症而不是原因的结果。在任何一种情况下微血栓的观察都不是烟雾病的特异性，因此不可能对其发病机理提供完整的解释。虽然受到所涉案例数量的限制，但似乎有共识的证据表明烟雾病有炎症。缺乏动物模型使得难以确定这些发现是否有助于诱导病症。随着越来越多的证据证明血管壁中存在炎症，关于该过程是否由烟雾病引起或产生的争论可能在某种程度上是学术性的。重要的因素是导致狭窄的血管中存在可逆过程，因此必须提出关于抗炎药是否可以在治疗病症中起作用的重要问题。烟雾病的家族性高发病率占受影响。许多连锁分析证明炎症基因参与烟雾病。证明了与染色体的关联，特别是负责维持血管壁稳态的基因座。染色体是参与多个信号级联的蛋白质的主要位点都参与复杂的信号传导途径，其控制和调节血管生成和炎症途径。
　　 同样在最近的一项研究中家庭共享与位于染色体上的人类白细胞抗原的关联。白细胞抗原与免疫疾病有很强的联系。特别是基因转录和蛋白质折叠的改变与内皮细胞白细胞粘附分子，血管细胞粘附分子和细胞间粘附分子的异常表达有关。由炎性细胞因子白细胞介素和肿瘤坏死因子通过激活促炎转录因子核因子。显然在烟雾病中激活的基因泛滥，其具有炎症关联。是否这些导致病情的诱导或上游变化的结果仍然不清楚。在烟雾病中很少被转化为动物模型。最近的发现为易感基因已经激起一些兴趣。小鼠组织的原位杂交分析表明，成熟淋巴细胞表达的水平高于未成熟淋巴细胞。最近的研究表明，出生后的血管系统可以通过血管发生形成，这是一种从脾库中募集内皮祖细胞并分化成成熟内皮细胞的过程。在烟雾病患者中，外周血中内皮祖细胞的水平增加。推测可能在脾内皮祖细胞中表达，而突变体可能会调节内皮祖细胞的功能失调。然而有必要进一步研究以阐明在该病症的病因学中的作用。细胞信号级联提供遗传和环境相互作用的界面。对条件中涉及的细胞信号级联的理解提供了用于鉴定诊断和治疗靶标的平台。这源于这样一种认识，即感染可能在烟雾病的发病机制中发挥关键作用。有丝分裂原，粘附分子和血管生成因子的异常表达和对生长因子和细胞因子的细胞反应的改变表明炎症和造血细胞的级联参与血管细胞。据推测，这在烟雾病发病机制的发展中起着至关重要的作用。
　　 血管内皮生长因子是一种的同型二聚体碱性糖蛋白，需要与肝素结合才能起作用。它在颅内病变的病理性血管发生和血管通透性中起重要作用。同样已显示在脑缺血的情况下促进血管生成，通过促炎转录因子对血管生成的这种调节已经深入了解可用于在烟雾病中操作的潜在信号级联。在烟雾病的影响脉管系统周围，的异常表达是明显的。在一项小型研究中观察到烟雾病患者表达增加几倍。更具体地已经鉴定出等位基因对烟雾病和侧支血管形成不良具有特别强的影响。的表达不限于烟雾病中的脑血管系统，描述了神经胶质细胞中的生长因子。在硬脑膜问题。作者认为这表明病理机制延伸到脑血管系统之外。这很可能与由缺血和疾病的第二标志物而不是发病机制的主要形式引起的促炎性级联诱导相关。碱性成纤维细胞生长因子是由几个氨基酸组成的蛋白质。碱性成纤维细胞生长因子的主要作用涉及中胚层和神经外胚层增殖的刺激，另外它已被证明可诱导血管平滑肌的生长，并且当与结合时，可在血管生成中起主导作用。一个假设的途径是通过循环趋化因子的上调。特别是趋化因子介导的血管生成调节是高度复杂和微调的涉及促血管生成趋化因子，碱性成纤维细胞生长因子已观察到在烟雾病的患者的集落刺激因子被异常表达，与该两个组织同意的表达水平分别为几倍的烟雾病更高。此外在增厚的中膜中也观察到碱性成纤维细胞生长因子，有助于提出分子的上调与狭窄和血管生成过程相关。关于角膜伤口愈合，与重组人表皮生长因子的比较使其他人相信碱性成纤维细胞生长因子的作用太强而不能促进可控的愈合。有趣的是已证明碱性成纤维细胞生长因子的抑制可抑制内皮细胞的增殖和迁移。因此可以看出碱性成纤维细胞生长因子在血管增殖和内皮细胞募集的发展中起着复杂的作用。考虑到这一点未来可能将分子纳入新的治疗策略。
　　 肝细胞生长因子是最大的二硫键连接细胞因子之一，在人类中蛋白质被合成为单链氨基酸蛋白质。肝细胞生长因子的蛋白水解活化涉及释放几个氨基酸的末端信号肽已观察到该信号肽可增强各种上皮细胞，内皮细胞和间充质细胞的生长。在各种损伤和疾病模型中，肝细胞生长因子途径在急性组织保护和再生中起关键作用并且对慢性炎症和纤维化的敏感性较低。与颈椎病和单侧颈内动脉闭塞的对照组相比，肝细胞生长因子及其受体在含有烟雾病的患者的内膜和内膜中的表达增加了两倍。由此推测肝细胞生长因子的上调在内膜增厚和血管平滑肌细胞迁移的发病机理中起作用。另外在存在下促进平滑肌细胞增殖的缺氧诱导因子在烟雾病中以升高的水平存在。除了在颈动脉叉中密集发现肝细胞生长因子外，其在水平在烟雾病中显着升高，表明肝细胞生长因子可能是烟雾病发病机制的关键蛋白。从该信息可以明显看出，颈动脉血管系统中肝细胞生长因子的抑制将是有利的。然而它是否在其他级联的起始中起作用仍然不确定，很明显抑制颈动脉中的肝细胞生长因子表达可证明在治疗烟雾病方面是有益的。转化生长因子的原始形式是几个氨基酸的肽，其被蛋白水解活化以形成活性转化生长因子同型二聚体的活性氨基酸单体形式涉及多种细胞过程，包括细胞生长增殖和分化，转化生长因子参与正常生理浓度的各种结缔组织基因的表达级联。然而当它被异常上调时，它被认为有助于病理性血管生成转化生长因子的上调与烟雾病的发病机理有关。具体而言证实与对照相比，烟雾病患者的血清转化生长因子水平增加了三倍。此外类似的动脉粥样硬化研究未能显示出与对照结果的显着偏差，推测转化生长因子可能在新血管形成过程中发挥重要作用。此外转化生长因子与弹性蛋白合酶的产生增加有关，弹性蛋白合酶参与内膜细胞增殖，这是烟雾病的一个标志最近的一项研究对转化生长因子的第一外显子进行测序时未能观察到任何异常基因表达。特别是他们未能证明的先前关联显着性的趋势，这表明尽管转化生长因子可能在蛋白质水平上异常表达，但这可能是上游介质刺激的结果，而不是基因本身内的突变。
　　 粒细胞集落刺激因子是急性炎症反应的关键介质，存在一种重量为氨基酸的成熟蛋白。它是一种糖蛋白，生长因子和细胞因子，其主要功能是刺激中性粒细胞前体和成熟中性粒细胞的增殖，存活和成熟。粒细胞集落刺激因子对这些特性的调节是通过激活激酶信号转导和转录激活因子丝裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇激酶蛋白激酶信号转导途径。的激活也与细胞因子的调节密切相关。在烟雾病中已经证实粒细胞集落刺激因子浓度升高比对照高几倍。有趣的是，在动脉粥样硬化斑块中也观察到脑脊液的表达。因此它不太可能对烟雾病具有特异性，但由于其对细胞募集的作用似乎会导致血管变窄。然而粒细胞集落刺激因子参与烟雾病发病机制的程度尚未确定。单独地，已经显示前列腺素和细胞视黄酸结合蛋白的浓度增加。另外已经在患有烟雾病的患者的脑脊液中观察到几种可溶性内皮粘附分子。具体而言颈内动脉选择蛋白。此外与健康对照相比，发现在烟雾病中水平显着升高。通过中断内皮基底层减弱血脑屏障的不可穿透性，并因此在脑缺血，脑动脉瘤的形成和破裂以及其他中枢神经系统病理中起作用。关于烟雾病的发病机制存在重大争议。虽然有明显的证据表明炎症蛋白的参与，但这在历史上并未被认为是病情中的一个因果因素。在这里我们回顾了烟雾病中涉及的组织病理学，遗传学和信号级联，确定了许多可能有助于治疗病症的关键目标虽然这些因素是否在信号级联的起始中发挥作用或者它们是否是下游介质仍然不确定，但是在发病机理中显然发挥了重要作用。考虑到这一点重要的是将这些视为治疗烟雾病的重要目标。特别是必须进行重要的研究以充分了解每个信号分子的作用以及它们作用的途径的哪个部分。烟雾病血管的独特创造几乎肯定是颈内动脉中观察到的初始狭窄的继发性。通过防止这种情况，可以避免随后产生脆弱的血管。从这篇综述中可以明显看出粒细胞集落刺激因子在这一过程中发挥了作用，并且可能在未来展示出潜在的诊断和治疗相关性。