研究人员的临床病例研究显示，在患有肺动脉的一些日本患者中存在RNF213的C末端区域中的罕见变体。观察到p.R4810K与肺动脉的关联通过暴露于缺氧后Rnf213p.R4757KTg小鼠中的夸大的肺动脉表型证实。这些发现表明有害的RNF213变体，如p.R4810K，可能是肺动脉的危险因素。
　　 在27名患有肺动脉的患者中，在7.4％的患者中观察到RNF213的C末端的疾病相关变体。在27名患者中的3名中发现了三种非同义BMPR2变体。没有患者同时携带RNF213和BMPR2变体。这些结果表明，RNF213变体对某些比例的日本肺动脉患者有贡献，而与BMPR2变异无关。
　　 使用缺氧诱导的肺动脉小鼠模型的本研究表明WT，颅内-WTTg，颅内-MutTg和KO小鼠的肺动脉参数在常氧条件下没有差异，而颅内-MutTg小鼠显示出加剧的肺动脉参数。缺氧与其他基因型相比。这些加重的肺动脉表型在颅内-MutTg中的表现但在KO小鼠中没有表明RNF213突变体通过肺和脑中的功能获得机制减少血管生成。研究人员之前的体外研究证实了这一概念，证明了RNF213突变体的过表达，而不是RNF213通过RNAi抑制，抑制颅内细胞模型中的血管生成。这些结果为RNF213突变体提供了两个重要的见解：首先，它们主要在血管颅内功能中发挥作用;第二，这可能在应激条件下具有有害作用，例如缺氧，但在体内不在正常条件下。
　　 研究人员的细胞生物学和动物研究报道了减少血管生成，这反映了由RNF213突变体诱导的颅内功能障碍。血管生成在颅内中从烟雾病患者的iPS细胞分化的降低RNF213p.R4810K，以及在培养的内皮细胞过表达RNF213p.R4810K。在颅内中减少血管生成也被报道由其他烟雾病相关的过表达RNF213突变体。此外，在大脑缺氧诱导的血管生成被发现在颅内-MUTTg小鼠得到抑制，也在本研究中得到证实。
　　 尽管与RNF213突变体相关的环境因素仍然未知，但一些体外研究提供了一些线索。最近，有人报道，RNF213是HER2+乳腺癌细胞非线粒体氧消耗由PTP1B的重要介体。他们建议的激活RNF213，这是负面调控PTP1B，诱导氧气供应，并导致缺氧诱导的细胞死亡的减少。因此，RNF213突变体可能导致血管颅内变得更容易缺氧，导致颅内功能障碍，细胞死亡和随后的血管狭窄改变。此外，最近的报道显示RNF213在颅内中上调由干扰素，表明在炎症信号的参与RNF213诱导颅内功能障碍。
　　 在这项研究中，日本肺动脉病例中发现RNF213变异的频率较低，而日本烟雾病例则较少。这一发现表明脑动脉对人类的肺动脉比RNF213变异更敏感。相反，在暴露于缺氧的小鼠模型中，颅内中的RNF213突变体过表达导致狭窄的病理学变化，例如肺动脉中的肌肉化加剧，但脑动脉中没有。这种不一致可以通过物种差异和/或组织类型来解释。肺动脉重塑对肺动脉促进刺激的反应有明显的种间差异。因此，SMC的易感性很可能被认为取决于物种。然而，应该注意的是，过表达RNF213在颅内突变是足够低氧，这是众所周知的由用于自适应血管生成，减少的潜在介导后加重肺动脉是与在脑证实降低自适应血管发生相一致。
　　 相对较小的患者群体大小是本研究的局限性。在这里，肺动脉患者中BMPR2突变的检出率低于之前两项日本肺动脉病例的检出率。虽然研究之间的这种不一致可能的事实是，在本研究中，研究人员包括继发性肺动脉的情况下，研究人员的筛选策略并非针对大外显子缺失/插入，研究人员不能完全排除这种可能性来解释这样一个小口大小限制了更一般的结论。进一步的大规模研究，以确认RNF213的关联需要具有肺动脉的变体。使用肺组织评估Cav-1水平是另一个限制，因为研究人员主要关注血管颅内中的Cav-1表达。然而，许多使用肺组织的研究已成功证明了Cav-1治疗对动物模型中肺动脉的影响，表明肺组织的使用可能足够灵敏，可以检测Cav-1中的血管变化。本研究的另一个限制是关于Tg小鼠中Tie2启动子驱动的Cre系统的基因过表达的组织特异性。尽管该Tg系统常用于颅内中的特异性过表达，但它也导致表达造血的Tie2的细胞中的过表达，可能使颅内-MutTg小鼠的表型解释复杂化。虽然研究人员以前的细胞模型研究，这表明的有害影响RNF213颅内上的突变体表明观察到的表型主要与颅内中RNF213突变体过表达有关，需要进一步研究使用特异性在造血细胞中过表达RNF213突变体的动物模型来阐明RNF213突变体在造血细胞中的作用。
　　 总之，目前的遗传和动物模型数据表明，RNF213是烟雾病的易感基因，是与肺动脉相关的基因之一。RNF213变体也与其他血管疾病有关，例如冠状动脉疾病，和高收缩压。这些结果强烈表明，RNF213起着全身血管病变的作用。未来的遗传流行病学和生物医学研究需要调查RNF213与各种血管疾病之间的关联。