环指蛋白213被确定为一个易感基因为烟雾病。最近一些研究显示东亚烟雾病患者中相同RNF213变体-p.R4810K的高频率与正常对照相比，这被证明是日本人，韩国人和中国人的创始人突变患者。实际上，在日本和韩国，大部分的进行中的至少一个等位基因的患者烟雾病RNF213p.R4810K，这是在普通人群。在中国，载体速率RNF213p.R4810K在烟雾病患者为约20％。亚洲人群中这种变异导致烟雾病风险大大增加。
　　 RNF213位于染色体17q25.3，编码596kDa蛋白，其作为AAA型ATP酶和E3连接酶。AAA-ATP酶介导各种细胞功能，包括膜融合/转运，蛋白水解，蛋白质解聚/重折叠，DNA重组/修复和有丝分裂/减数分裂。AAA-ATP酶功能障碍可以引起多种疾病，如PEX1/PEX6突变引起多器官变性和CDC48突变引起肌萎缩性侧索硬化症。E3连接酶活性可能在蛋白质降解或信号传导过程中发挥作用。甚至RNF213的完整生理功能仍然未知，斑马鱼中RNF213的敲除导致异常发芽和颅内血管的不规则直径，表明对血管形成有一定贡献。以前的研究表明，尽管成员具有相同的p.R4810K变体，但是一些个体显示烟雾病的典型表型，例如双侧狭窄/颈内动脉末端部分的闭塞，在家庭单元内可能出现多种表型。有些仅表现为单侧或大脑中动脉狭窄/闭塞，有些则无异常。报道日本颅内主要动脉狭窄/闭塞的一个特定子集主要诊断为动脉粥样硬化而非烟雾病，与RNF213p.R4810K变异相关，这表明RNF213p.R4810K变体可能会导致ICASO的各种严重程度。报道RNF213p.R4810K不仅对烟雾病而且对于韩国的ICASO也是易感变体。ICASO是亚洲血统患者脑缺血性卒中的重要和最常见原因。探索协会RNF213p.R4810K与烟雾病在中国人口，然而，没有任何关联的数据可用这个变异与艾滋病理事会在中国。
　　 RNF213是烟雾病的易感基因。之前的研究表明，在日本和韩国，创始人变体RNF213p.R4810K在烟雾病患者中比在一般人群中更频繁，烟雾病风险显着增加。然而，作为易感基因，中国烟雾病患者的遗传结构有明显差异。的载流子速度RNF213p.R4810K在中国烟雾病和一般人群为约20-30％和0.3分别占的烟雾病风险。遗传结果与中国烟雾病独特的流行病学和临床特征一致。在中国，烟雾病的性别分布没有显着差异，与日本和韩国相比，未观察到女性占优势。此外，烟雾病的家族性发病率较低，发病时的症状与日本和韩国不同。遗传异质性被认为是不同种族烟雾病不同临床特征的部分原因。已经提出其他罕见的RNF213变体可能是烟雾病患者的致病突变。系统地调查多个中国烟雾病的RNF213变体，揭示在31.4％烟雾病患者中鉴定出p.R4810K，并且在没有p.R4810K变体的10.6％患者中鉴定出另外多种罕见变体。分离分析支持烟雾病和多种新型变体之间的关联。与烟雾病相似，表明ICASO在不同人群中的遗传异质性。在以前的日本和韩国的研究,ICASO的特定子集主要诊断为动脉粥样硬化,与相关联的RNF213p.R4810K变体。这些发现强烈表明某些ICASO归因于未知病因或动脉粥样硬化可能是由RNF213p.R4810K变异引起的。他们提出RNF213p.R4810K变异可能导致亚洲人颅内动脉粥样硬化中风的高发病率。然而，在研究人员的研究中，只有0.84％的中国ICASO患者携带RNF213p.R4810K变体，没有观察到RNF213p.R4810K变体与ICASO的统计学显着相关性。RNF213p.R4810K变体不太可能在中国ICASO中发挥重要作用。群体特异性变异可能对发病机制有很大贡献。此外，人们普遍认为烟雾病和ICASO是由遗传和环境因素引起的。在这项研究中，所有多名患有RNF213p.R4810K变异体的ICASO患者患有高血压，多名患者患有糖尿病。其他未知的遗传和环境因素可能会引发ICASO。需要进一步系统地研究ICASO的中国特异性遗传变异。
　　 应该提到这项研究的局限性。首先，RNF213变体的分析专门针对RNF213p.R4810K变体。未评估其他RNF213变体，例如p.H4014T和p.R4160Q。进一步全面的RNF213遗传分析和其他潜在基因是确定没有p.R4810K变体的ICASO患者是否具有其他变体所必需的。其次，由于在本研究中没有严格匹配的脑血管无疾病对照，研究人员使用先前公布的对照群体中p.R4810K的等位基因频率作为关联分析中的对照。这可能会扰乱关联结果。然而，这种方法对于罕见变异是合理的，并且不能显着扰乱结果，尤其是在病例组中具有低载体变异率的研究中。第三，由于RNF213的等位基因频率R4810K在中国和正常个体组均较低，在探索RNF213之间的关联时，统计功效可能较低。p.R4810K变体和ICASO在本研究中。需要更大样本量的相关研究来验证研究人员的研究结果。
　　 即使没有统计学意义，ICASO组RNF213p.R4810K的携带率也高于中国正常人群。然而，中国ICASO患者RNF213p.R4810K的携带率明显低于韩国或日本。人口遗传异质性得到高度重视。进一步系统的遗传流行病学研究需要更大的样本量，侧重于中国特定的遗传变异和ICASO的环境风险因素。