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非综合征性周围型肺动脉狭窄

  儿童时期的周围型肺动脉狭窄常与其他综合征相关;然而,青少年和成人的周围型肺动脉狭窄很少见,其病因尚不清楚。研究人员报告了与RNF213基因的p.Arg4810Lys变体相关的成人发病的非综合征周围型肺动脉狭窄的临床特征。周围型肺动脉狭窄通常见于伴有先天性异常或染色体综合征的儿科患者,包括Williams综合征,Noonan综合征和Allagile综合征。在成年期,周围型肺动脉狭窄比童年罕见,并且大多数情况下影响主叶和动脉,偶尔产生右心室与严重肺动脉高压衰竭。烟雾病是一种遗传性疾病,影响脑血管动脉因为渐进的闭塞与内膜增生的血管平滑肌细胞和管腔血栓形成。脑血管流量减少会刺激侧支小血管,这些血管在脑血管造影时显得烟雾缭绕。染色体17q25.3上的RNF213的p.Arg4810Lys变体已被鉴定为烟雾病的易感变体。虽然烟雾病的颅外表现很少见,但已报道肾动脉,肺动脉和冠状动脉。
   最近,研究人员遇到了一个指标病例的严重肺动脉高压与周围型肺动脉狭窄珠图案的上串肺血管造影和多个狭窄区域内和颅外动脉。遗传分析显示患者是RNF213p.Arg4810Lys变体的纯合子。研究人员通过回顾肺动脉高压登记和烟雾病登记来搜索更多周围型肺动脉狭窄患者,并发现了另外多例周围型肺动脉狭窄。在这里,研究人员描述周围型肺动脉狭窄与周围肺动脉的一系列珠子模式和/或弥漫性狭窄,这些在青春期和成年期与RNF213的p.Arg4810Lys变体的纯合性有关。基因。这种形式的周围型肺动脉狭窄可以独立于烟雾病发生。
   因为指数病例有周围型肺动脉狭窄,烟雾病,并且是RNF213p.Arg4810Lys的纯合子,研究人员回顾了肺动脉高压诊所的肺动脉高压登记,并发现另外三名未确诊的重症肺病患者高血压和不寻常的肺血管造影结果显示周围型肺动脉狭窄。接下来,鉴于RNF213变体与周围型肺动脉狭窄之间可能存在联系,研究人员审查了烟雾病登记处的患者并搜索了右心室在总共多名烟雾病患者中,多例心电图或多例超声心动图检查显示肥厚或肺动脉高压。另一名患有周围型肺动脉狭窄和肺动脉高压伴烟雾病的患者被确定。因此,研究人员的研究共纳入了多名患者。除了已故患者之外,获得了患者的血统。综述了烟雾病,肺动脉高压,脑血管疾病和其他血管疾病的家族史。来自父母,兄弟姐妹和儿童的外周血在获得书面知情同意书的情况下进行抽样。评估杂合子家庭成员是否存在颅内和颅外动脉病,包括周围型肺动脉狭窄。进行经胸超声心动图,冠状动脉和主动脉的CT血管造影,脑磁共振成像扫描和磁共振血管造影。
  总结了五个患者的多个器官的临床特征,血液动力学数据和血管受累以及RNF213p.Arg4810Lys变体的存在。肺动脉高压诊断的平均年龄为26岁。四名患者为男性。肺动脉高压的随访时间<1至11年。世界卫生组织诊断时的功能类别为II或III。在体检,杂伤在三名患者中注意到所有肺野。他们对肺动脉高压的推定诊断是慢性血栓栓塞性肺动脉高压,肺血管炎或特发性肺动脉高压。肺灌注扫描显示模拟慢性血栓栓塞的多个节段性或亚段缺损。右心导管检查显示严重的肺动脉高压,平均肺动脉压在46和62mmHg之间,肺血管阻力在5.4和13.9Wood单位之间。肺血管造影显示出一串特征性的珠状图案或弥漫变窄。尽管所有患者均有特发性肺动脉高压或抗凝治疗的靶向治疗史,但其肺动脉高压和症状并未改善。特发性肺动脉高压的靶向治疗包括波生坦,安立生坦和/或西地那非。进行功能分级,多分钟步行测试和/或超声心动图的连续评估。尽管对药物治疗没有反应,但随访期间症状进展和右心室衰竭相对缓慢,脑钠尿肽的末端激素原的稳定水平,尽管严重的肺动脉高压和右心室功能障碍。然而,一名患者因心脏病死亡而突然死亡。常规肺血管造影证实多发性狭窄和外周肺动脉狭窄。值得注意的是,只有多名患者有通过脑磁共振成像扫描和磁共振血管造影以及脑血管造影证实的烟雾病病史,而多名患者没有烟雾病病史。在这两名非烟雾病患者中,一名患者间隔多年进行脑磁共振成像扫描和磁共振血管造影成像,未观察到异常。三名烟雾病患者诊断烟雾病的平均年龄为8岁。在病例中诊断肺动脉高压比烟雾病早多年,在病例中分别诊断为多年。血管病变的分布因患者而异。病例显示脑,肺,冠状动脉,肾和肠系膜动脉受累;然而,病例显示肺动脉的孤立受累。在病例中,在肺动脉,腹腔动脉和脑动脉中发现动脉狭窄。最后一位患者患有肺,肾,肠系膜上动脉和脑动脉受累。病例显示近端颈内动脉完全闭塞。这些患者的颅外动脉病影响了所涉动脉的开口至近端部分。遗传分析显示多名患者对p.Arg4810Lys变体是纯合的。案例不可能进行基因检测;尽管如此,该患者的临床特征与其他患者非常相似。在三名活着的患者中进行了家庭研究。病例中的母亲和姨妈有成人发病的烟雾病病史。除了病例的母亲之外,所有生活的父母对RNF213p.Arg4810Lys变体是杂合的,没有烟雾病脑磁共振成像扫描或磁共振血管造影的特征。案例的兄弟和案例的孩子是杂合子,他们的脑成像没有展示烟雾病。杂合子家庭成员未表现出颅外动脉病。
   研究人员发现多名周围型肺动脉狭窄患者的特征是血管造影上的独特珠串图案和/或节段或亚段动脉的弥漫性狭窄。它们表现为孤立的周围型肺动脉狭窄病例,或周围型肺动脉狭窄与其他血管病变复合物联合使用。对其进行遗传分析的五名患者中的四名是RNF213p.Arg4810Lys变体的纯合子。他们的父母是杂合子,他们中的大多数没有任何血管病变。
   对于RNF213p.Arg4810K变体纯合的患者中的周围型肺动脉狭窄在其他综合征疾病中具有与周围型肺动脉狭窄不同的特征,例如Williams综合征,Noonan综合征和Alagille综合征。这种疾病通常出现在青少年到年轻的成年。症状进展缓慢,从数年到数十年不等。所有患者均在肺灌注扫描中显示出严重的肺动脉高压和多个灌注缺损,从而将周围型肺动脉狭窄与特发性肺动脉高压区分开来。针对特发性肺动脉高压或抗凝治疗的靶向治疗对这些患者无效。肺血管造影在肺动脉的小分支中发现了一串独特的珠状图案或弥漫性狭窄,包括节段性和亚段动脉,从而将周围型肺动脉狭窄与慢性血栓栓塞性肺动脉高压区分开来。其他血管病变包括颅内,肾,腹腔,肠系膜和冠状动脉。因此,对于出现肺动脉高压的青少年和年轻人,应怀疑RNF213p.Arg4810K和周围型肺动脉狭窄的纯合性。
   RNF结构域是一个成熟的泛素连接酶结构域,其与泛素共价修饰底物蛋白并刺激细胞内生物过程,例如蛋白酶体蛋白降解。虽然RNF213p.Arg4810Lys变体似乎不影响该基因或所得到的蛋白质的泛素化活性的转录,它可以通过在细胞中的机械过程有助于血管发育异常。RNF213为烟雾病,最常见的易感基因和p.Arg4810Lys变体是在东亚人普遍;据报道,这种变异在高达2.5%的东亚人中有报道,但在西方国家却没有。由于运营商在亚洲国家的总数估计为很多亿美元,其对健康的影响可能是显著。然而,烟雾病的在用于个人杂合外显率RNF213p.Arg4810Lys变低;每150至300人一例,家族性病例占烟雾病患者的10%。
   RNF213p.Arg4810Lys变体的纯合性的患病率估计为所有烟雾病患者的7%至8%,并且这些患者具有更早发作和更严重形式的烟雾病。基于该Hardy-Weinberg平衡,在东亚人群纯合子的总数量为大约92000。计算出纯合子中烟雾病的发生率>78%,而杂合子中烟雾病的外显率为0.33%至0.67%。在纯合子,60%的人被诊断患有烟雾病前时,一切都得梗死为首发症状。纯合子可能是预测烟雾病严重程度的良好DNA生物标志物。最近,有人提出p.Arg4810Lys变体在以杂合状态存在时引起经典烟雾病,但是当以基因剂量依赖性方式以纯合状态存在时,完全相同的变体导致烟雾病和全身性血管疾病。多例烟雾病和周围型肺动脉狭窄与纯合RNF213p.Arg4810Lys共报告以前的研究。据研究人员所知,研究人员首次报道RNF213p.Arg4810Lys的纯合性可导致周围型肺动脉狭窄而不会同时出现烟雾病。这一发现是不寻常的,因为RNF213的致病变体诱导烟雾病而没有其他表型特征。研究人员推测,杂合RNF213p.Arg4810Lys使个体处于颅内血管病变的风险中,但纯合子导致颅外系统性血管病变,包括肺血管病变,无论是否存在颅内血管病变。这表明即使对烟雾病具有高度易感性,一些患者也不会发展出具有颅内病变的经典烟雾病,而是在青春期或成年期出现颅外血管病变。因此,对于在肺灌注扫描中出现肺动脉高压和多种灌注缺陷的东亚血统的青少年和年轻人,应怀疑RNF213p.Arg4810K和周围型肺动脉狭窄的纯合性。似乎RNF213纯合子患者的异质性p.Arg4810Lys变体不能仅通过基因剂量效应来解释;实际上,环境因素和/或其他相互作用的基因可能在表型变异中起重要作用。此外,还需要进一步研究,以确定一个人杂这个变体是否可以开发颅外血管病变无烟雾病。
   在冠状动脉烟雾病的颅外参与的几个病例报告,和肾动脉狭窄已在儿科患者烟雾病的7.9%被记录在案;然而,在这些研究中没有提供关于遗传变异的额外信息。先前已经以多名患者的病例系列的形式报道了烟雾病中的周围型肺动脉狭窄,其中两名患者是RNF213p.Arg4810Lys变体的纯合子。所有患者均小于二十岁,均患有烟雾病。系统性受累包括两例肾动脉狭窄;没有冠状动脉,肠系膜动脉或腹腔动脉狭窄的病例。根据肺血管造影或弥漫性狭窄的珠串图案,所有这些患者在节段或亚段动脉中都有周围型肺动脉狭窄。动脉中的珠串图案也是纤维肌性发育不良的特征性成像发现,其通常在肾动脉中发现。研究者报告肺动脉肌纤维发育不良在烟雾病的设置。虽然这些研究没有调查之间的联系RNF213p.Arg4810Lys纯合性和肌纤维发育不良,研究人员认为很可能与亚裔珠图案的字符串周围型肺动脉狭窄与相关RNF213p.Arg4810Lys纯合子。此外,最近在患有烟雾病的欧洲血统患者中发现了几种非p.Arg4810LysRNF213变体。据报道,大约45%的非亚洲创始人变异家族患有烟雾病以外的血管疾病,非常有趣的是,一位患有p.E4950_F4951ins7变异体的欧美烟雾病患者有一位父亲叔叔死于继发于肺动脉狭窄的并发症。因此,另一个有趣的问题可能是周围型肺动脉狭窄和/或其他颅外血管病变是否与烟雾病患者中发现的非p.Arg4810LysRNF213变异相关。
   用RNF213p.Arg4810Lys变体纯合的周围型肺动脉狭窄患者的治疗是复杂的。儿科患者的肺动脉狭窄通常通过球囊血管成形术进行治疗,这通常对该个体的生命期有效。还报道了成人肺动脉狭窄的血管成形术,并且在某些情况下是有效的治疗方法。主要分支的肺动脉狭窄可以通过手术成功治疗。具有RNF213纯合性的周围型肺动脉狭窄涉及多个小肺动脉,并且可以在一些节段动脉中进行经皮血管成形术。然而,血管病变烟雾病涉及内膜增生的平滑肌细胞并且可能导致立即弹性反冲或进行性再狭窄,这在烟雾病患者的脑动脉血管成形术中已经注意到。因此,应谨慎治疗这些患者的经皮血管成形术时使用。在弥漫性狭窄的情况下,应考虑血管成形术期间血管壁破裂的可能性。
   在本研究中,研究人员报道了周围型肺动脉狭窄患者为RNF213p.Arg4810Lys变体的纯合子。这些患者的特征是肺血管造影和/或外周肺动脉弥漫性狭窄,成人发病,良性病变,以及与其他系统性血管病变相关的一串珠模式,包括肾,冠状动脉,乳糜泻和肠系膜动脉和烟雾病。最重要的是,烟雾病并不总是存在,即使RNF213p.Arg4810Lys变体是烟雾病的易感变体。RNF213p.Arg4810Lys相关性血管病变应归类为青少年或成人中非综合征性周围型肺动脉狭窄的离散疾病实体,无论是否存在烟雾病。在肺动脉高压的鉴别诊断中应考虑该实体,特别是在东亚种族的患者中。

 
烟雾病简介
   烟雾病是一种病因不明、以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征,并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病。由于这种颅底异常血管网在脑血管造影图像上形似“烟雾”,故称为“烟雾病”。
   烟雾状血管是扩张的穿通动脉,起着侧支循环的代偿作用。患者的临床表现复杂多样,包括认知功能障碍、癫痫、不随意运动或头痛,其中最常见的是脑缺血,可表现为短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能障碍或脑梗死,其中TIA常由情绪紧张、哭泣、剧烈运动或进食热辣食物等诱发。
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相关病种
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