烟雾病是一种疾病，其中血管生成发生在颅底，伴有颈内动脉末端部分的进行性狭窄和闭塞。这些新形成的血管被称为烟雾容器和本与时间的变化造影。这些血管往往在早期阶段增加，然后随着疾病的进展而消退。发病时常发生于青少年和三十多岁的成年人，发病模式因年龄而异，通常涉及儿童脑缺血和成人脑出血。诊断基于特征性影像学表现并排除其他潜在诊断。生物标志物对诊断有用已确定日期，但一个烟雾病易感基因在近几年的报道。的遗传变体和预后之间的关系已有报道，但没有动物模型尚未被开发出来，所以病因疾病仍然是未知的。
　　 烟雾病通过颅外动脉搭桥手术和间接血运重建术治疗。这种方法利用的是，当与血液流动的组织被放置在脑表面，血管生成和现象优点吻合手术后组织和脑动脉表面之间产生。已知间接血运重建后的血管生成在儿科烟雾病中比在成人烟雾病中更充分地发展。与烟雾病的病因学一样，儿童和成人之间临床特征的这些差异的原因以及烟雾血管和颅内动脉的显着时间变化仍然知之甚少。许多研究试图通过使用患者标本来阐明烟雾病的病因学和病理生理学。具体地，据报道，在脑脊液，动脉壁和硬脑膜的手术标本中，血管生成相关细胞因子如碱性成纤维细胞生长因子，肝细胞生长因子和转化生长因子的水平显着更高。在这些细胞因子，碱性成纤维细胞生长因子据报道与术后的血管生成有关，但据报道，儿童和成人烟雾病之间没有显着差异，并且术后血管生成随年龄减少的原因尚不清楚。研究人员之前收集了颅内脑脊液作为烟雾病患者和其他颅内疾病患者的手术标本。从蛋白质组分析使用表面增强激光解吸/电离时间飞行质谱，研究人员在对应于患者的烟雾病，特别是肽的脑脊液发现各种肽的水平升高，提示这些肽作为烟雾病诊断的候选生物标志物。后来的报告表明，水平肽是在儿科烟雾病比成人烟雾病显著更大，这表明与术后血管发生的可能的关系。
　　 烟雾病组包括多名被诊断患有该病的患者，他们在多侧接受了手术，包括双侧烟雾病，单侧烟雾病和准烟雾病。观察到的发病模式是脑血流量减少但没有症状，短暂性脑缺血发作，脑梗塞，脑内出血和癫痫发作，头痛或其他事件。该组包括多名儿童和多名成人。所有患者均为日本人。诊断标准基于日本卫生，福利和劳动部烟雾病日本研究委员会的标准。所有烟雾病患者均接受间接血运重建，脑-肌-血管紧张素沉着症，并在可能的情况下进行旁路手术。对于发生中风的烟雾病患者，在发病后至少进行手术。在手术前进行脑磁共振成像和脑血管造影。在基于血管造影术被认为处于高风险的患者中，仅进行了脑的磁共振成像。对照组由多例诊断为烟雾病以外的颅内疾病的患者组成，包括脑内缺血，如颈内动脉或大脑中动脉闭塞，未破裂的脑动脉瘤，动静脉畸形，脑肿瘤，脑积水，以及其他疾病，如面部痉挛或蛛网膜囊肿。对照组包括多名儿童和多名成人。总体而言，对照组的年龄和性别分布与烟雾病组的年龄和性别分布相匹配。
　　 为了评估烟雾病患者血管紧张素沉着症后的血管生成，正如研究人员之前报道的那样，使用了手术后获得的飞行时间磁共振血管造影源图像的图像结果，并给出了评分。基于颞肌和脑表面之间新发展的动脉的进展，每个手术侧的量表。对于每个手术侧，烟雾病患者通过使用的血管造影等级进行分类。手术前内进行脑血管造影的结果用于分类。对于未接受血管造影的患者，使用三维磁共振血管造影结果。排除了非典型和不可分类的患者。对脑啡肽原143-183的浓度进行对数转换以进行统计分析,因为Kolmo基因本体论rov-Smirnov检验显示变量的非正态分布。Welch检验用于比较两组之间的差异。Kruskal-Wallis检验用于或更多组之间的比较。Spearman相关系数用于证明相关性。取P<0.05的值表示统计学显着性。通过分析受试者工作特征曲线获得用于诊断烟雾病的脑脊液中脑啡肽原143-183的阈值浓度，灵敏度和特异性，并计算曲线下面积。对于接受双侧手术的患者，除非另有说明，否则在第一次手术中收集的脑脊液中的脑啡肽原143-183浓度用于分析。烟雾病组的浓度显着高于对照组。即使研究人员分别评估儿童和成人，两个年龄组的烟雾病组脑啡肽原143-183浓度显着增加，尽管差异在儿童中更为明显比成人。在烟雾病组中，脑啡肽原143-183浓度与龄之间存在明显的相关性，而对照组则无相关性。这些结果与研究人员之前使用SELDI-TOF-MS的研究中获得的结果相同。工作特征曲线的曲线下面积为所有年龄段成人。在烟雾病组或对照组中,性别未观察到脑啡肽原143-183浓度的显着差异。在诊断比较中，烟雾病组的疾病类型没有显着差异。同样，在对照组中，在不同疾病之间没有观察到浓度的显着差异。在烟雾病组中，根据发病模式没有观察到脑啡肽原143-183浓度的显着差异。在接受双侧手术的患者中，第一次和第二次手术之间脑啡肽原143-183浓度没有观察到显着变化。
　　 该研究表明，研究人员之前鉴定为用于诊断烟雾病的强候选生物标志物的脑脊液中的肽都是脑啡肽原143-183的成分。研究人员还通过免疫测定确定了烟雾病和非烟雾病患者的脑脊液中的浓度，并且证明烟雾病患者的脑脊液中浓度显着升高。从实验结果获得的工作特征曲线显示高曲线下面积值，特别是在儿科烟雾病中，证明脑脊液中的为烟雾病的诊断提供了有效的生物标志物。然而，脑啡肽原143-183的血清浓度不反映脑脊液中的浓度。
　　 先前证实了人脑脊液中的存在，最近报道通过夹心量化脑脊液和血清水平的方法。对于在颅内疾病脑啡肽原143-183的脑脊液浓度的变化，一些报道描述在脊柱脑脊液降低急性之间神经炎症或痴呆控制患者,但没有报道增加的描述。研究人员对烟雾病的研究是第一个显示浓度增加的研究。烟雾病仍然基于影像学发现和排除可引起颅内动脉类似变化的潜在疾病进行诊断，并且不存在特定的生物标志物。然而，在实际临床环境中，烟雾病患者的血管造影偶尔会出现非典型结果，使诊断变得困难。烟雾病易感性相关。百分之九十的日本烟雾病患者具有这种基因多态性，具有很高的诊断价值。在本研究中，当脑脊液中的浓度阈值为时，烟雾病组和对照组患者的准确性较高，敏感性为特异性。因此，研究人员认为脑脊液中的可能为烟雾病提供新的诊断生物标志物，尤其是儿童。
　　 血清中的浓度不反映脑脊液中的浓度。其他研究人员之前的一份报告发现，脑脊液中浓度是血清中的，表明脑脊液中的来自颅内组织。在研究人员的研究，在脑脊液中的浓度为大于的血清，示出与先前的结果。最近的临床试验报道，血清中的反映了血脑屏障损伤的程度，并与脑梗塞和蛛网膜下腔出血的严重程度和预后相关。本研究中的样品采集在中风患者发病后至少在慢性期进行，因此认为不涉及血脑屏障的损伤。之前没有报道表明脑脊液中的浓度与外周血之间存在相关性，因此目前的结果是新发现。
　　 在研究人员之前的研究中，研究人员发现肽的浓度以年龄依赖性方式降低，表明在间接血运重建后与血管生成有关。在本研究中，与之前的研究一样，在脑脊液中的脑啡肽原143-183浓度与年龄之间以及血管紧张素沉着症血管生成评分与烟雾病年龄之间存在明显的相关性。观察到间接血运重建后与血管生成的轻微相关性。在本研究的每个阶段观察烟雾病，脑梗塞中的浓度在增加，其中出现烟雾状血管，然后随着阶段进展而减少。在前体脑啡肽原的加工过程中产生的片段肽。人脑啡肽原被整个身体广泛分布，包括整个神经系统,肾上腺髓质,和其他身体组织。当处理脑啡肽原，甲硫氨酸脑啡肽和亮氨酸-脑啡肽的拷贝的拷贝产生。满足脑啡肽和脑啡肽被快速代谢，并在脑脊液和血清细分，使得浓度的精确测量困难，但在两个脑脊液和血清中稳定，因此反映了这些浓度脑啡肽肽。
　　 研究人员开发了假设来解释本研究中烟雾病患者脑脊液中浓度的升高。首先，在脑啡肽中，通过阿片样物质生长因子受体抑制DNA合成，从而抑制细胞增殖。正常和肿瘤细胞的强效抑制剂，并且两个所述肽和受体已被检测到的抗体，其中生长的作用已被记录在案的组织染色。抑制作用已在心脏中观察到，血管系统，角膜上皮，脑星形胶质细胞和内皮细胞，以及间充质和其他正常细胞。在一个体外使用鸡胚绒毛尿囊膜的实验中，报道抑制血管生成。鉴于这些数据,假设烟雾病脑脊液中的反映了烟雾病中血管生成抑制系统的激活。在血管紧张素沉着症之后,血管生成和浓度之间仅观察到轻微的相关性可能是因为脑啡肽原143-183仅间接反映血管生成。该假设可能在一定程度上解释了当烟雾状血管开始形成时，铃木血管造影等级的增加的现象，此后随着烟雾状血管的消退，其似乎随之减少。然而，仍然不清楚为什么当烟雾病血管增加时，第二个假设是是阿片肽，其主要作用于阿片受体。这两种化合物都参与神经传递和疼痛控制，但研究迄今为止已经表明阿片系统还涉及神经保护针对影响缺氧和缺血性事件，并且这些作用是通过阿片肽和主要阿片受介导的。阿片受体活化减小的流量出来缺血后的神经元中，从而降低神经元死亡。阿片受体活化也已经证明，以防止神经元死亡通过阻断的磷酸化通过刺激蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶胞外信号调节蛋白激酶的上述证据表明，烟雾病脑脊液中浓度升高可能反映了阿片类药物和阿片受体对脑缺血的神经保护作用。与健康对照组患者相比，脑炎患者和痴呆患者脑脊液中浓度的下降归因于伴有脑萎缩的产生脑啡肽原的细胞减少，但随着烟雾病阶段的增加，脑啡肽原143-183浓度的降低以及与年龄的相关性表明脑萎缩随着脑缺血和衰老的进展而发生可能的原因。或者，在患有烟雾病的患者中，由于阿片样物质-阿片受体系统引起的缺血耐受性可能比患有其他脑缺血性疾病的患者更为发达。本研究中的对照组包括脑缺血性疾病患者，但与其他非烟雾病疾病相比，未见明显升高的。然而，这脑缺血患者比烟雾病患者年龄更大，并且由于衰老导致的缺血耐受性可能因衰老而下降，无论疾病如何。
　　 该研究的主要局限性是没有检查健康的正常对照患者。然而，在先前的烟雾病研究中也是如此，其中作者使用了脑脊液样本。此外,尽管患有其他颅内疾病的患者包括在对照组中，但在脑啡肽原143-183浓度方面没有观察到它们之间的显着差异。研究人员能够匹配患者的年龄和性别，烟雾病和对照组的样本数量都大于以前的类似研究。在研究人员的研究中，烟雾病组颅内脑脊液中浓度较高，而对照组低于之前报道的正常健康供体脊髓脑脊液浓度。然而，蛋白质的浓度是在颅内脑脊液比脊椎脑脊液低。因此，脑脊液中的脑啡肽原143-183浓度也可能与腰椎穿刺中的浓度不同和颅内样本。在本研究中选择颅内脑脊液取样，因为颅内脑脊液与烟雾病中受影响的区域直接接触，并且因为样本可以在术中收集而没有额外的侵入性。将来，这个问题可以通过在烟雾病患者麻醉诱导后进行腰椎穿刺并将结果与颅内脑脊液和健康个体进行比较来克服。
　　 此外，一个重要的问题是烟雾病中脑啡肽原143-183的增加仅仅代表对脑缺血的反应。随着年龄的增长，浓度随烟雾病的下降可能反映出缺血耐受性随着年龄的增长而降低。在这项研究中，研究人员将脑肿瘤视为对照之一，但肿瘤也会导致缺血和血管生成，并且在小儿脑肿瘤的情况下可以看到对照组中脑啡肽原143-183浓度的最大值。这个问题可以通过与缺血性卒中患者标本的比较来解决，特别是在年轻人中。
　　 此外，因为采样方法是侵入性的并且样本仅在全身麻醉下的手术期间获得并且因为测定结果需要，所以该方法对于确定外科手术程序是无用的。脑啡肽原143-183作为诊断生物标志物的效用可能仅限于仅根据血管造影结果和多态性诊断困难的病例。
　　 最后，研究人员提出了假设来解释烟雾病脑脊液中脑啡肽原143-183浓度的升高。为了测试这些假设，分析和阿片受体在狭窄区域的血管中的表达可能是有用的，同时检查烟雾病患者的烟雾状血管和脑组织。然而，近年来烟雾病患者的尸体解剖数量有所下降，并且由此导致难以获得受影响区域的样本使得这种方法成为问题。在用脑阿片受体和的表达水平的定量分析正电子发射断层扫描或单光子发射计算机断层摄影可能是有效的。虽然需要进一步研究，但颅内脑脊液中的可能提供了一种有用的诊断生物标志物，特别是对于患有烟雾病的儿科患者。烟雾病的病因尚不清楚，但研究人员已经证明脑啡肽可能与烟雾病的病理生理学有关。