脑血管疾病烟雾病首次在日本被描述，并且通常被认为是亚洲特异性疾病。然而，被全球公认为儿童中风的主要原因之一。虽然已知几种单基因疾病与烟雾病血管病并发，但无名指蛋白基因被鉴定为烟雾病的易感基因。无名指蛋白基因是不寻常的，因为它诱导烟雾病没有其他可识别的表型，无名指蛋白基因变异是日本，韩国和中国常见的亚洲创始人突变，携带率为一般人群，但外显率低，它编码具有双重酶和的相对最大的蛋白质。连接活动。在本综述中，研究人员重点关注无名指蛋白基因的遗传学和遗传流行病学，无名指蛋白基因的病理学和无名指蛋白基因的分子功能，并讨论公共卫生对当前未解决的烟雾病问题的贡献。研究人员还强调了更新烟雾病定义的重要性，基于遗传流行病学的合格队列研究以及对携带者基因检测相关伦理问题的认识。烟雾病是脑动脉的速记闭塞性疾病，涉及与内膜增生平滑肌细胞增殖引起的动脉狭窄和闭塞周围。反过来，这又刺激了侧支血管的代偿性发展，这种血管在脑血管造影中出现了“烟雾缭绕”。烟雾病目前被公认为全球的中风在儿童中的主要原因之一。自然疾病进展导致脑出血或脑梗塞，因此在建立神经功能缺损之前的早期诊断和干预对于改善儿科患者的社会适应性是必不可少的。由于注册计划的存在，日本和韩国可以进行全国范围的流行病学调查。据报道，估计有烟雾病患者有家族史。已知几种单基因遗传疾病导致烟雾病作为并发症的发展，称为烟雾病综合征。
　　 在这些疾病中，烟雾病不是主要的表型表现，但它似乎在一些但并非所有具有低外显率的病例中发展。最近发表了一篇关于与单基因疾病相关的烟雾病遗传学的综述。由于相关基因的突变，受损的生物过程已经深入了解突变提高烟雾病风险的机制。然而，尚未提出烟雾病开发的综合病理过程。最近，无名指蛋白基因被鉴定为烟雾病的易感基因。无名指蛋白基因在易感基因中是不常见的，因为它诱导烟雾病而没有其他表型特征。所述无名指蛋白基因变体最初是由京都组报道具有高水平的关联和示出为在大尺度。基于数据库中计算机预测的开放阅读框，基于实验开放阅读框架，通过脱氧核糖核酸克隆证实。实际上，在日本和韩国，烟雾病人的大部分携带的至少一个等位基因无名指蛋白基因。有更大比例的运营商已知无名指蛋白基因比野生型受试者发生烟雾病，尽管大多数携带者不受该疾病的影响。这可以通过环境或其他遗传因素的影响来解释，这些因素提高了烟雾病与遗传易感性一致的风险。由于这些载体的总数在亚洲国家估计为多万，因此作为单一健康问题的社会影响极为显着。
　　 无名指蛋白基因由多个氨基酸组成，此后，无名指蛋白基因的生物化学和功能表征已经进展，特别是通过使用小鼠基因消融技术，转基因小鼠模型，和诱导的多潜能从患有烟雾病的患者建立的干细胞模型。本综述介绍了烟雾病最近在有效预防和干预计划方面的研究进展，使公共卫生研究人员能够确定明确的公共卫生目标。特别是，它在烟雾病的公共卫生方面侧重于无名指蛋白基因。烟雾病具有两种表型特征。首先是从脑动脉的病理调查显而易见的，并且涉及平滑肌细胞增殖，并用血栓新生内膜的形成在闭塞病变。这一特征构成了烟雾病替代名称的基础，确认该特征需要组织样本进行病理检查，因此不实用。第二个特征是血管造影中出现了烟雾状血管，由于在临床环境中易于进入，因此被广泛用作诊断标准。目前烟雾病的诊断标准要求观察双侧狭窄和烟雾状血管，但没有烟雾状血管或单侧狭窄的病例被排除在外。然而，烟雾病疾病进展狭窄病变开始，然后导致单边烟雾病，并在双边狭窄侧支血管。因此，这些标准仅涵盖晚期烟雾病，并排除早期疾病阶段的病例。
　　 迄今为止，基因座已报道在日本烟雾病情况。连锁分析应用于所有基因座，其中进行了与烟雾病的关联。位点变异值得注意，因为它反对单个主要位点的流行病学观察，并且因为它与当前诊断标准的默认应用相关联。由于仅通过临床诊断标准判断烟雾病的状态，仅消除狭窄或单侧烟雾病的病例并将其视为“未受影响”，从而拒绝常染色体显性遗传模式。鉴于日本烟雾病患者是无名指蛋白基因的携带者，许多研究人员对日本家系中遗传基因座的多功能性持怀疑态度。在早期的研究中，临床诊断的教条应用引发了被称为“代代相传”的遗传问题。例如，当祖父母和孙子女受烟雾病影响但祖父母的女儿只有狭窄时，就会发生“跳跃产生现象”。通过引入“载体状态”进行全基因组连锁分析，扩大了临床范围并包括表型，如狭窄，单侧病例或无异常。他们分析了三代谱系，在轨迹已经由不同的家庭组，并导致了易感基因无名指蛋白基因的初步鉴定。但是，对于其他基因座，需要进行确认。研究人员之前的研究表明，在东亚，创始人变体无名指蛋白基因在烟雾病患者中更常见比一般人群。从这些研究中继，几组还发现无名指蛋白基因在烟雾病患者从台湾，印度，孟加拉，菲律宾和人口。无名指蛋白基因被发现从对照个体以及高加索烟雾病例，这可能解释了他们的烟雾病发病率较低。事实上，在白种人的烟雾病发生率估计为那十分之一在日本人群中。在许多非突变无名指蛋白基因已经然而，已经在亚洲和高加索烟雾病案件识别。这些突变有两个特征：它们聚集在无名指蛋白基因的末端部分，它们不属于无效突变类别，导致功能丧失。几乎所有无名指蛋白基因包括的突变位于外显子内，对应于从指结构域到无名指蛋白基因蛋白的末端的区域。此外，所有突变都是错义的，框内缺失或框内插入。这表明突变具有显性负效应或功能获得效应。实际上，预测无名指蛋白基因的末端部分中的突变会引起蛋白质的功能改变，其更可能与功能丧失机制相关的显性负性或功能获得相关。
　　 有趣的是，在白种人患者和中国患者，最初是由研究人员的小组确定，也被独立被别人报道。在欧洲和美国烟雾病家系中均证实了分离，提高了可能在全球高加索人群中具有创始效应的可能性。此外，两个从头突变已在高加索病例中发现。它们彼此非常接近，并且在早发烟雾病患者中检测到，表明该区域的突变可能对无名指蛋白基因功能具有严重的有害影响。在临床遗传学/流行病学研究和病例报告中报道了无名指蛋白基因的基因剂量效应。观察到具有烟雾病的纯合无名指蛋白基因携带者，但在未受影响的对照中未观察到纯合性。此外，与携带杂合无名指蛋白基因的烟雾病例相比，纯合性也与较早的发病年龄和较高的疾病严重程度相关。在病例报告研究中，描述了具有纯合和杂合无名指蛋白基因的兄弟烟雾病例，纯合子同胞的疾病发病年龄早于杂合子同胞，后者发展较为温和的临床过程。因此，作者声称无名指蛋白基因等位基因的剂量与临床表型密切相关，即使在具有相似遗传背景的家族成员中也是如此。然而，研究人员观察到纯合无名指蛋白基因在未受影响的对照群体，并且还发现兄弟烟雾病例，其中同卵双胞胎，用相同剂量无名指蛋白基因等位基因但不一致的表型。因此，似乎烟雾病表型的异质性不能仅仅通过基因剂量效应来解释;实际上，环境因素可能在表型变异中起关键作用。脱氧核糖核酸重组/修复和有丝分裂。
　　 几种疾病已知由酶功能障碍引起，例如突变引起多器官变性如泽尔韦格综合征，而在突变引起肌萎缩性侧索硬化症。烟雾病是唯一已知与酶相关的脑血管或心血管疾病。由于无名指蛋白基因也具有连接酶活性，它还可能在蛋白质降解或信号传导过程中发挥作用。然而，无名指蛋白基因的完整生理功能仍然未知，因为尚未对其酶和连接酶活性进行研究，其辅助因子尚未确定。烟雾病患者的脑脊液中有几种生长因子水平升高，包括碱性成纤维细胞生长因子，转化生长因子，血小板衍生生长因子，肝细胞生长因子和未鉴定的。最近，有两个小组已经独立地发现，无名指蛋白基因由干扰素诱导的。证明以内皮细胞特异性方式诱导无名指蛋白基因转录。该诱导由无名指蛋白基因启动子区域中的盒介导。还发现和肿瘤坏死因子在体外和体内协同激活无名指蛋白基因转录。他们发现途径有助于无名指蛋白基因的上调，尽管尚未确定这些细胞信号传导的形式。需要进一步的研究来阐明与无名指蛋白基因相关的完整信号传导途径。
　　 为了获得烟雾病疾病模型，从受试者捐献的成纤维细胞建立干细胞：两个野生型对照，两个无名指蛋白基因杂合子，和两个无名指蛋白基因纯合子的患者。干细胞与干细胞分化，并且根据观察，衍生自杂合子或纯合子的那些显示出显着降低的血管生成活性。同时，在过度表达无名指蛋白基因的人脐静脉内皮细胞中重现了血管生成活性降低的特征。但不是那些过表达野生型无名指蛋白基因的那些。这些作者还在来自相同供体的成纤维细胞和对应的中进行了表达阵列分析。他们观察到源自无名指蛋白基因的对照和携带者的差异表达谱，但是来自相同供体的成纤维细胞中没有。总共基因被下调基因被上调。这些表达谱差异被认为与的降低的血管生成活性在功能上相关。这些观察结果强烈表明，从干细胞到的分化诱导无名指蛋白基因改变基因表达谱。注意力集中在细胞周期相关基因，因为它们通过基因本体类别分析富集，如来自无名指蛋白基因携带者的中的下调。其中一个基因的表达，关键的有丝分裂球员，激活血管生成，在人脐静脉内皮细胞中进行了研究，并显示出被无名指蛋白基因过度表达抑制。野生型发现抑制血管生成，表明无名指蛋白基因降低血管生成，至少部分地通过的下调。由于这项工作仅关注于所鉴定的中的单个基因，因此中发现的表达谱差异的生物学意义需要进一步研究。
　　管形成是血管生成活性的综合测量，受各种因素的影响，如增殖率和成熟度。由于无名指蛋白基因的过表达抑制增殖，成纤维细胞和进一步研究了无名指蛋白基因对细胞周期的影响。他们发现无名指蛋白基因过度表达，而不是野生型无名指蛋白基因，延迟了细胞的有丝分裂，这与中期-后期纺锤体检查点蛋白，有丝分裂停滞缺陷的异常动员有关。在患者成纤维细胞中也观察到这种异常动员。此外，野生型和突变体无名指蛋白基因都可以与有丝分裂停滞缺陷共免疫沉淀。最后，来自烟雾病患者的具有比来自对照的更高的有丝分裂失败率。体外数据集体降低血管生成活性表明无名指蛋白基因作用于信号产生和增殖/细胞周期。有害细胞增殖/细胞周期由或有丝分裂停滞缺陷介导，它们与突变体和可能的野生型，无名指蛋白基因交叉对话。由于细胞周期异常是一些单基因疾病的常见分母，因此有必要进一步研究以探索这一点。研究了无名指蛋白基因诱导对血管生成活性的影响，通过管形成和迁移试验测量。抑制血管发生和动脉生成。这导致结论是的抗血管生成活性降低部分由无名指蛋白基因介导，无名指蛋白基因充当信号传导途径下游的介质。他们还证实，无名指蛋白基因而非野生型无名指蛋白基因的过表达可以重新获得诱导的血管生成能力降低，这表明无名指蛋白基因过表达模仿的作用。据报道，烟雾病使几种单基因疾病复杂化。由于各种生物过程涉及这些疾病，包括信号转导，染色质重塑脱氧核糖核酸修复，脱氧核糖核酸修复/血管生成，炎症，血管平滑肌细胞功能障碍和凝血病，烟雾病的病理过程不能在巩固的信号传导途径中解释。然而，这些疾病可分为三种主要异常：功能障碍和止血异常。为简单起见，研究人员想基于和无名指蛋白基因的最新发现提出一个直观的工作假设。类比地，研究人员称之为三路模型，其中烟雾病可以通过三种不同的途径发生。这些路线导致了扩散的共同结果。虽然长期以来一直在推测遗传因素，但烟雾病的血管造影定义可能误导了其遗传分析。最近，无名指蛋白基因被确定为主要的易感基因和动物模型已启用的病理作用无名指蛋白基因有待调查。系统的生物医学和遗传流行病学研究特别强调携带者，不仅可以深入了解烟雾病，还可以深入了解相关的健康和环境风险因素。此外，这种研究将导致一种新的疾病定义，而不是现在的研究，并为脑血管疾病的新预防策略，特别是儿童的预防策略铺平了道路。