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基因治疗慢性脑低灌注模型大鼠

  烟雾病是一种慢性,渐进性脑疾病,其特征狭窄或双侧床突上内部颈动脉阻塞和异常血管网的发展,所谓的“烟雾容器,”在脑底阻断脑流。间接旁路手术,主要在患有烟雾病的儿科患者中进行。这是因为间接旁路手术通常导致大多数成人和一些儿科患者的侧支循环不足。为了改善间接旁路手术后的侧支循环,研究人员先前研究了血管内皮生长因子基因给药在大鼠慢性缺血模型中对颞肌的影响。用于治疗患有烟雾病治疗间接搭桥手术通过添加手术,双侧颈总动脉结扎模拟。数据表明,与单独的相比,加人注射血管内皮生长因子质粒显着增加了大脑皮层的血管生成。然而,血管内皮生长因子的过表达可以引入不成熟血管的形成,其导致血浆渗漏和血管瘤形成的风险。已被确定为内源性配体,是一种在心血管和中枢神经系统中表达的孤儿蛋白偶联受体。系统涉及广泛的生理活动,如心脏收缩和血压调节,食欲和饮酒行为,神经保护,和血管生成。已经报道,水平加血管内皮生长因子有效地诱导了比那些在后肢缺血模型与单独血管内皮生长因子诱导的较大功能性血管的形成。在这项研究中,研究人员评估了在间接血管再造手术中联合基因治疗与血管内皮生长因子加是否能增强大鼠慢性脑低灌注模型中的脑血管生成。
   一些大鼠接受了手术。手术之间的这等待期被纳入实验设计,因为将脑血流量降低至对照水平,并且因为脑血流量在开始恢复。研究人员认为延迟手术超过最初的脑血流量恢复期可能对血管生成产生负面影响。等待期也用于其他机构开发类似模型的报告中。在通过腹膜内给予戊巴比妥钠的全身麻醉下,将大鼠置于立体定位装置中,使颅骨顶部水平放置。在做出中线线性切口后,右颞肌与颞骨分离。然后使用牙钻在颞顶区域进行开颅术。小心地打开和移除硬脑膜,不破坏脑表面。暴露的脑表面被肌瓣覆盖。
   直接和/或间接旁路手术通常作为烟雾病患者的治疗进行。虽然在成人和儿科患者中经常进行直接旁路手术,例如颞浅动脉-大脑中动脉吻合术,但有时难以进行,特别是在幼儿中。鉴于间接旁路手术简单易行,是一种常用的增加烟雾病患者脑血流量的方法。尽管间接旁路手术对于患有烟雾病的儿科和年轻成人患者是有效的,但直接旁路手术仍然是大多数烟雾病患者的主要治疗选择。这是因为间接搭桥手术通常会导致侧支循环不足大多数成人和一些儿童患者。的内源性血管生成因子可能参与与侧支循环相关联的血管生长的诱导。证明了血管内皮生长因子等位基因的基因型与烟雾病患者在搭桥手术后更好的侧支血管形成有关。这些数据表明,除了间接搭桥手术外源性血管生成因子可以促进侧支血管的数量和增长。在本报告中,研究人员证实血管内皮生长因子组和血管内皮生长因子组皮质中的血管总数明显大于组。此外,血管内皮生长因子组比其他组诱导更大的血管。在低灌注模型中,没有血管生成因子的间接旁路手术可以增加血管数量,并且额外的血管生成因子的存在可以导致进一步增加。表明,在经过单侧颈内动脉结扎的小鼠中,与表达血管内皮生长因子的成肌细胞相结合,不仅提高了皮质的血管密度,而且提高了脑血管储备能力。然而,调查船舶口径大小的类似报告有限。据报道,脑灌注异常与肌肉注射重组粒细胞集落刺激因子在低灌注大鼠中的比例增加了较小血管的数量。研究人员认为大血管数量的增加是成熟血管生成发育的重要因素。
  由单独的血管内皮生长因子过表达诱导的新形成的血管可能是未成熟的并且具有组织水肿或血管瘤的风险。因此,几个小组报道了使用联合基因治疗,即血管内皮生长因子加血管紧张素缺血后肢模型,心肌梗死模型,或急性脑缺血模型和血管内皮生长因子加水平的缺血性后肢模型。的报道血管内皮生长因子加水平联合基因治疗的优点,包括在容器中的密度增加和新开发的容器,如较大的血管形成和低渗透性的成熟。一些研究报道,血管内皮生长因子介导的通透性通过内皮连接蛋白的解体而发生。也有人报告说,水平通过抑制血管内皮生长因子血管内皮-钙粘蛋白的下调调制,致使高通透性的抑制。虽然研究人员观察到较大的血管的形成,研究人员无法确认通透性过高的血管内皮生长因子水平组中的抑制。研究人员认为,当研究人员将基因疗法添加到间接旁路法时,由于旁路手术本身的成熟新生血管的发展可能导致不良反应的减少和脑血流量的增加。
  在目前的研究中,仅在肌肉中检测到分泌的蛋白质,这也在研究人员小组的先前报告中有所描述。研究人员认为血管内皮生长因子加水平质粒注射到肌肉会增加血管生成不仅在肌肉,而且肌肉皮质接口。然后,运输血管发芽到皮层。类似模型已经证明了这种机制。特别地,在使用的猪实验模型中显示了血运重建的机制。在脑缺血期间,颞肌和蛛网膜之间炎性细胞的浸润诱导血管生成并导致大脑外动脉和大脑皮质动脉之间的血运重建。

 
烟雾病简介
   烟雾病是一种病因不明、以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征,并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病。由于这种颅底异常血管网在脑血管造影图像上形似“烟雾”,故称为“烟雾病”。
   烟雾状血管是扩张的穿通动脉,起着侧支循环的代偿作用。患者的临床表现复杂多样,包括认知功能障碍、癫痫、不随意运动或头痛,其中最常见的是脑缺血,可表现为短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能障碍或脑梗死,其中TIA常由情绪紧张、哭泣、剧烈运动或进食热辣食物等诱发。
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首都医科大学附属北京天坛医院
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