烟雾病  
胶质瘤
烟雾病新闻动态

血管畸形的病理生物学

  血管畸形可能出现在人体中存在的任何血管床中。这些病变的表型的位置,类型和临床严重程度各不相同。近年来,已经阐明了几种血管畸形的遗传基础。本综述将考虑如何鉴定导致不同血管畸形的遗传因素,以及随后的动物模型功能研究,以更好地了解维持血管床血管完整性的这些因素,以及它们在发病机制中的作用。毛细血管是分布在全身的小口径血管,用于营养,气体和废物交换。这些血管由单层内皮细胞组成,由上覆的周细胞但不是平滑肌细胞支撑,因此缺乏动脉和静脉血管床中的结构支撑。以毛细血管畸形为特征但是这些病变的位置以及其他区别特征区分了这些综合症。大脑中软脑膜畸形的存在,通常导致癫痫发作,钙化和中风样发作,由于受影响血管的血流不畅,是一个决定性的特征;然而,在面部毛细血管畸形,通常在三叉神经的区域中,以及病变在眼睛,导致早发性青光眼,是常见的特征是身体的毛细血管和静脉畸形。此外,局部过度生长,可能包括下面的骨骼和软组织,是一个定义特征。患者有毛细血管畸形和肢体过度生长;然而,动静脉瘘也存在。最后,与实体器官动静脉畸形由毛细血管畸形和动静脉瘘定义,这可能发生在身体的任何部位,但相反,在实体器官动静脉畸形未观察到肢体过度生长。鉴于它们之间的相似性,类似的潜在分子缺陷似乎可能导致这四种综合征,其中表型差异来自所涉及的不同细胞群。从实体器官动静脉畸形的家族性病例中,最近,已经报道了来自病变的第二次体细胞突变,支持了这样的理论,即通过第二次体细胞打击完全丧失表达是病变形成所必需的。在一些家族性孤立性毛细血管畸形的病例中也报道了失功能突变,表明该途径对于调节血管发育和维持完整性至关重要。因此,功能丧失会放大下游信号传导,产生许多后果,包括异常增殖和血管生成。最近,已经证明体外缺失导致内皮细胞的管状网络发育增强,同时活化增加。通过使用条件性敲除小鼠,在多种成体组织中表达,包括但不限于脾,脑,淋巴结,肾和肺。产生表达突变的敲入小鼠系以研究该突变对血管发育的影响。该研究证实,对生命至关重要,功能的丧失会破坏血管发育。尽管产生了有条件的基因敲除动物和敲入小鼠,但是重现实体器官动静脉畸形的动物模型尚未开发出来。在动脉血管床内,由于遗传损伤导致的血管完整性丧失表现为几种独特的畸形疾病。一种这样的疾病似乎表明内皮细胞在动脉系统内维持血管完整性的重要性是烟雾病。烟雾容器,从该名称烟雾病的导出,是异常的侧支血管,脑血管造影可见,这大概出现以补偿血流减少由于内部颈动脉的狭窄。在组织学上,受影响的脑动脉表现出内膜增生,导致血管闭塞,以及上覆介质层的萎缩和弹性层中的像差。通过对家族性病例的分析,两个独立的组确定的在从创始人突变引起的东亚人群的易感基因烟雾病。尽管在一小部分患有烟雾病的高加索人中发现了突变,但发现的突变与东亚人发现的突变不同,发生频率低得多,这表明这种疾病在人群中的遗传异质性。有趣的是,突变存在于大约东亚人中虽然烟雾病的患病率要低得多,突出其不完全外显和贷款支持到该未识别的因素,如炎症理论,可能需要烟雾病的表现。
   目前,基因突变如何,目前还不清楚,其中有酶和泛素连接酶域影响烟雾病蛋白质的功能。已经使用几种方法来解决在血管发育和维持中的作用。使用缺乏重复鱼类直系同源物的斑马鱼,发现,虽然鱼的躯干中的血管发育基本上是正常的,但是的丧失导致头部异常的血管发芽,尤其是眼睛中的血管发芽,以及容器厚度的潜在差异。与斑马鱼的研究结果相反,基因敲除小鼠在血管发育在基线条件下没有明显的差异。有趣的是,随着股动脉的永久性结扎,发现随着缺失,后肢的血流恢复得更快,可能是由于缺血开始后观察到的血管生成增加,这表明功能丧失可能促进导致烟雾病的级联事件。然而,这项研究无法证明大脑中动脉暂时结扎导致血管生成增加;作者推测这可归因于缺血事件的持续时间短。最近,使用转基因小鼠研究了在平滑肌细胞或内皮细胞中过表达的作用。这些动物对缺氧的曝光表明,这种突变的内皮特异性表达可以抑制大脑中的新生血管形成以下缺氧暴露,支撑在体外减少血管生成潜力的研究结果与该突变。虽然作者没有注意到本研究中任何与烟雾病一致的血管变化,但结果与结果不一致所讨论的,缺血的持续时间可能不足以概括烟雾病的进展。最后,由于的不完全外显序列变体,有人建议,附加的因素,诸如炎症中,可能需要用于促进烟雾病。该假说的支持来自体外表示的调控研究由炎性细胞因子,例如干扰素干扰素,虽然这方面还没有被验证体内。因此,目前的数据表明源自内皮的病理信号可能促进内膜功能障碍,因此观察到疾病病理学,但这尚未直接测试和验证。
  由内皮完整性破坏引起的研究较多的动脉血管疾病是遗传性出血性毛细血管扩张症,也称为系统性红斑狼疮综合征。这种常染色体显性疾病导致粘膜皮肤毛细血管扩张和实体器官动静脉畸形。粘膜皮肤毛细血管扩张的扩张和脆弱血管导致复发性鼻出血和胃肠道出血。皮肤毛细血管扩张主要在面部,嘴和手。实体器官动静脉畸形的形成是由毛细血管床的异常损失和动脉和静脉血管的直接连接引起的。出血性毛细血管扩张症患者最常见于肺,肝和脑中的实体器官动静脉畸形。发育异常的实体器官动静脉畸形可导致危及生命的出血。不仅在一般出血性毛细血管扩张症人群中,而且在具有相同基因突变的家族中,临床表现存在显着的范围。早在体内旨在了解血管发育和疾病这些蛋白质的作用的实验研究发展工程胚胎。由于异常卵黄囊血管系统,血管生成和心脏发育,这些基因型在妊娠中期是致命的。杂合主机小鼠共享鼻衄,皮肤粘膜毛细血管扩张的表型,和动静脉畸形与出血性毛细血管扩张症患者。一个重要观察小鼠血管平滑肌细胞减少,细胞外胶原和弹性蛋白基质异常。这与先前对胚胎的研究一致,其中观察到血管平滑肌细胞的异常募集和分化。这些研究表明内皮和血管平滑肌细胞信号传导在这些扩张和出血血管的发病机制中的重要作用。虽然这些杂合小鼠是第一个繁殖出血性毛细血管扩张症血管病变的可行模型,并且它们表现出低外显率和与出血性毛细血管扩张症患者相似的年龄依赖性疾病发展,但是需要一种更易处理的出血性毛细血管扩张症小鼠模型来进行基础研究。
  创建具有更强大的表型小鼠模型,以及时空和蜂窝控制主机和表达,产生了可诱导的基因敲除模型利用技术。系统地使用在血管平滑肌细胞,巨噬细胞,周细胞和内皮细胞重组酶表达的建议,的功能的丧失主机和在内皮细胞中是必需的血管异常的发展。有趣的是,失去不足以发展实体器官动静脉畸形;炎性,伤害或促血管生成刺激物也是必要的,以诱导皮肤畸形在成年小鼠模型。这导致了对实体器官动静脉畸形发展的“三事假设”的提议,包括杂合种系突变,第二次体细胞突变或通过脱落局部蛋白质丢失,和血管生成触发器。这种提出的实体器官动静脉畸形发病机制的一个例外是中胃肠道实体器官动静脉畸形的发展基因敲除成人模型没有明显的额外血管生成刺激。斑马鱼还为内皮细胞和血流在实体器官动静脉畸形发展中的作用提供了重要的见解。利用研究带突变转基因斑马鱼的胚胎,其开发颅动静脉畸形,已经表明表达和动静脉畸形的形成都依赖于血流。有趣的是,该模型表明,缺失不会改变内皮细胞的增殖或凋亡,而是改变内皮细胞迁移的模式,从野生型迁移到迁移的突变内皮细胞。流向动脉脉管系统更远端部分的方向。由于具有通过内皮细胞分辨率进行实体器官动静脉畸形形成的实时成像的能力,斑马鱼作为出血性毛细血管扩张症的模型很好地补充了小鼠。因此,出血性毛细血管扩张症的动物模型提供了关于内皮细胞突变,扩张和出血血管中血管平滑肌细胞的丧失,促血管生成刺激中的作用以及发病机理中的血流的有价值信息。本病的血管畸形。
   伴有皮质下梗塞和白质脑病的脑动脉病是一种可遗传的小血管病变,具有常染色体显性和隐性遗传方式。常染色体显性导致短暂性脑缺血发作或中风,认知障碍,进行性痴呆,假性球麻痹,有先兆的偏头痛和精神障碍。常染色体隐性患者出现中风和认知障碍,以及脱发和变形性脊椎病。这些疾病中的大部分病理学都是由脑白质中深分支小动脉的腔隙性梗塞引起的。常染色体显性的特征在于退化的血管平滑肌表面上的颗粒嗜锇材料的特征性积聚和小动脉纤维化增厚和狭窄。常染色体隐性没有表现出颗粒嗜锇材料,但确实患有动脉粥样硬化和血管平滑肌细胞损失。虽然它们具有相似的表型,但常染色体显性和常染色体隐性具有不同的遗传原因和疾病发病机制。引起常染色体显性的基因被鉴定,其编码受体蛋白。在成人组织中,仅在血管平滑肌表达。一些数据显示沉积在常染色体显性患者的血管平滑肌细胞表面上的颗粒嗜锇材料含有的细胞外结构域。在野生型中,其细胞外结构域中具有偶数个半胱氨酸残基;然而,所有报道的突变都会导致奇数个半胱氨酸残基。两个相互竞争的假设是中的突变导致功能丧失和规范信号传导减少或它们导致细胞外结构域的新功能获得。两组研究了携带不同突变的转基因拯救缺血性中风易感性缺陷小鼠中观察到的动脉缺陷的能力。这些研究得出关于典型功能的不同结论突变体;缺血易感性研究发现突变转基因从诱导中风中拯救动物的能力下降,而动脉缺陷研究发现突变和野生型转基因可以挽救动脉分化和成熟。另一种假设,即突变体导致受体的功能获得,最近的一项研究分析了来自患者的常染色体显性脑血管系统和小鼠模型。这表明由奇数个半胱氨酸残基之间的二硫键引起的细胞外结构域的聚集可以作为组织抑制剂金属蛋白酶和玻连蛋白聚集的区域。还观察到常染色体显性患者的血管裂解物中组织抑制剂金属蛋白酶的量增加。组织抑制剂金属蛋白酶抑制细胞外基质的金属蛋白酶降解活性。常染色体显性患者的小动脉壁增厚和纤维化与观察到的组织抑制剂金属蛋白酶增加一致。这些有趣的结果表明中的功能获得性突变是常染色体显性的发病机制的原因。目前常染色体显性患者的护理标准是症状管理。更好地理解突变如何导致疾病可以确定治疗干预的新靶点。
   常染色体隐性的基因是高温要求丝氨酸肽酶。负责抑制转化生长因子信号传导的丝氨酸蛋白酶。其正常功能是切割内质网中的转化生长因子,导致转化生长因子细胞因子的降解。的突变降低的丝氨酸蛋白酶活性,具有内质网相关的转化生长因子降解的故障和成熟转化生长因子的水平增加。转化生长因子对血管发育和细胞外基质稳态至关重要;提高其活性可导致在常染色体隐性观察到小动脉纤维化。转化生长因子也参与血管平滑肌细胞的募集和发育,这可能解释了常染色体隐性中血管平滑肌细胞的丧失。与常染色体显性一样,常染色体隐性尚无治疗方法,但已提出抗转化生长因子治疗。
   除了内皮和血管平滑肌细胞在维持脉管系统中的重要性之外,细胞外基质组合物的适当维持对于确保血管完整性是至关重要的。一种突出血管细胞之间相互作用重要性的疾病是常染色体隐性动脉迂曲综合征。在常染色体隐性动脉迂曲综合征患者中,主要动脉异常扭曲,变窄并且易于形成动脉瘤。值得注意的是,覆盖血管和整个身体的结缔组织是混乱的,导致血管壁的柔韧性增加,并且可能降低血管强度,导致血管完整性丧失。几种胶原蛋白和细胞外基质成分被排除在常染色体隐性动脉迂曲综合征作为致病基因。纯合性作图和测序揭示在隐性突变失功能,编码葡萄糖转运型,引起常染色体隐性动脉迂曲综合征克隆揭示了与其他促进葡萄糖转运蛋白结构相似性,表明葡萄糖转运可能是该蛋白质的主要功能。在许多组织中被鉴定表达,具有高表达在胰腺,胃,主动脉注意到,和脂肪组织。此外,在主动脉内,平滑肌细胞已经显示表达高水平。有趣的是,编码葡萄糖转运型是分化的血管平滑肌细胞表达最高的葡萄糖转运蛋白,暗示了这种转运蛋白在血管成熟后维持血管完整性的重要性。
  研究了转化生长因子信号传导是否在来自患有常染色体隐性动脉迂曲综合征个体的血管平滑肌细胞和成纤维细胞中发生改变。有限数量的患者样品的免疫组织化学分析显示和结缔组织生长因子水平增加,表明转化生长因子信号传导升高。如下所述,失活似乎会增加细胞氧化应激,最终通过依赖性机制导致转化生长因子信号传导。因此,似乎很可能血管平滑肌细胞和结缔组织中转化生长因子信号传导的病理性升高可能导致细胞外基质的不适当组装,最终导致血管完整性受损。
   为了更好地理解的常染色体隐性动脉迂曲综合征的作用和血管完整性的维护,产生小鼠窝藏突变。尽管一组的初步研究未发现动脉形态学的变化,但这可能是由于小鼠衰老不足导致血管完整性受损,因为发现弹性椎板覆盖几个主要血管的病理改变。最近,几个小组已经表明,缺乏与活性氧物种在血管平滑肌细胞和成纤维细胞从患者的增加相关。这些研究已经表明,可以运输脱氢抗坏血酸进入线粒体,减轻由成纤维细胞积累损伤,继续提出增加的成纤维细胞产生和由此产生的应激激活非经典的转化生长因子信号通路,最终导致细胞外基质失调。总之,这些研究开始揭示转运蛋白在稳态稳态期间维持血管完整性的作用。最初是在一小群家族中描述的,这些家族具有以常染色体显性模式遗传的相似的心血管,颅面和骨骼表型。患者出现动脉迂曲,主动脉瘤和夹层,以及双眼,双侧或广泛的悬雍垂,以及各种骨骼异常。已经在鉴定了涉及转化生长因子信号传导的几种基因的突变,包括配体,受体和转录因子。发现最初的先证者在转化生长因子和转化生长因子中具有杂合突变,也被确定为导致主动脉瘤和多系统的异常。患有突变的患者也会出现骨关节炎和脑血管动脉瘤,导致出血和中。受激活转化生长因子受体磷酸化,并且进入细胞核作为蛋白质复合物的一部分来调节转化生长因子信号传导的基因的转录的细胞内蛋白。来自转化生长因子患者的主动脉样品的组织学分析,转化生长因子,和转化生长因子突变已证明减少的和无组织的弹性蛋白以及增加的胶原蛋白,具有增加的转化生长因子信号一致的。
  有趣的是,小鼠杂无论是转化生长因子受体缺失的研究并未揭示主动脉,或增加曲折的直径任何差异。此外,在主动脉壁中的弹性纤维和血管平滑肌细胞与野生型动物,指示病理不是由于减少转化生长因子信号传导。然而,在转化生长因子中携带突变或转化生长因子中突变的小鼠中,几个标志性特征,包括主动脉壁内弹性纤维的破坏,血管弯曲度增加,胶原沉积过多和主动脉夹层分离。这项研究还概括转化生长因子信号传导,这已经报道主动脉样本中患者反常增加。值得注意的是,通过药物氯沙坦抑制血管紧张素受体的信号传导,这些作者观察到转化生长因子转化生长因子小鼠的转化生长因子信号转导正常化为野生型水平并保护血管完整性。因此,在突变存在下,转化生长因子途径外部的途径似乎调节通过该途径的信号传导程度。另一项研究表明,主动脉壁完整性有轻度变化,转化生长因子的单倍不足,反映了的一些临床发现。该研究与研究类似,注意到转化生长因子产生增加的趋势,这是导致观察到转化生长因子信号传导增加的潜在因素。因此,在理解转化生长因子在维持血管完整性中的作用方面取得了重要进展;然而,需要进一步研究以充分理解在整个生命过程中维持主要动脉完整性所涉及的途径的复杂相互作用。除毛细血管床外,血管平滑肌细胞覆盖脉管系统的内皮层,以提供强度并调节通过血管的血流。从不同血管畸形的组织学可以清楚地看出,血管平滑肌细胞形态的改变或干扰血管平滑肌细胞募集会影响血管完整性。尽管血管平滑肌细胞存在于动脉和静脉床中,但血管平滑肌细胞的正常功能似乎在静脉系统中尤其重要,正如它们在几种静脉畸形中的扰动所证明的那样。下面,研究人员更详细地研究了几种血管畸形,目的是揭示破坏血管平滑肌细胞功能的畸形之间的相似性。

 
烟雾病简介
   烟雾病是一种病因不明、以双侧颈内动脉末端及大脑前动脉、大脑中动脉起始部慢性进行性狭窄或闭塞为特征,并继发颅底异常血管网形成的一种脑血管疾病。由于这种颅底异常血管网在脑血管造影图像上形似“烟雾”,故称为“烟雾病”。
   烟雾状血管是扩张的穿通动脉,起着侧支循环的代偿作用。患者的临床表现复杂多样,包括认知功能障碍、癫痫、不随意运动或头痛,其中最常见的是脑缺血,可表现为短暂性脑缺血发作、可逆性缺血性神经功能障碍或脑梗死,其中TIA常由情绪紧张、哭泣、剧烈运动或进食热辣食物等诱发。
烟雾病
烟雾病分型
烟雾病探秘
 
相关病种
烟雾病
烟雾病百科
烟雾病(好大夫)
烟雾病
首都医科大学附属北京天坛医院
复旦大学附属上海华山医院
中国烟雾病治疗网 版权所有 2012-2020  本网站内容参考网络,如有侵权请发邮件!